Immunity：重磅！視黃酸抑制結(jié)直腸癌產(chǎn)生

2016年08月31日訊 在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)作為體內(nèi)由維生素A產(chǎn)生的一種化合物，視黃酸在抑制小鼠和人類患上結(jié)直腸癌中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月30日在線發(fā)表在Immunity期刊上，論文標(biāo)題為“Normalizing Microbiota-Induced Retinoic Acid Deficiency Stimulates Protective CD8+ T Cell-Mediated Immunity in Colorectal Cancer”。

研究人員發(fā)現(xiàn)患有這種癌癥的小鼠在它們的腸道中含有低于正常水平的視黃酸。再者，腸道組織表達(dá)高水平的降解視黃酸的蛋白的結(jié)直腸癌病人往往要比他們的同行表現(xiàn)得更差。

這項研究是首次揭示出視黃酸水平、免疫相關(guān)炎癥和腸道微生物之間存在復(fù)雜的相互作用。它可能提示著新的方法來阻止或治療結(jié)直腸癌病人。

論文通信作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與醫(yī)學(xué)教授Edgar Engleman博士說，“腸道持續(xù)地遭受外來有機(jī)體的攻擊。因此，它的免疫系統(tǒng)是非常復(fù)雜的。在人體內(nèi)，包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的炎癥性腸病與最終的結(jié)直腸癌產(chǎn)生之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性。多年來，已知視黃酸參與抑制腸道中的炎癥。我們想要將這些點(diǎn)連接在一起，了解視黃酸水平是否和如何直接地影響癌癥產(chǎn)生?！?/p>

小鼠體內(nèi)的腫瘤

視黃酸是很多生長和發(fā)育過程所必需的，但是當(dāng)遭受光線照射時，它也很快地降解。這使得很難準(zhǔn)確地檢測體內(nèi)的視黃酸水平。

在這項研究中，斯坦福大學(xué)研究人員與來自美國加州大學(xué)伯克利分校的同事們合作開展研究，其中后者開發(fā)出一種利用定量質(zhì)譜技術(shù)測量經(jīng)過兩種化學(xué)物---一種化學(xué)物導(dǎo)致腸道炎癥，一種化學(xué)物促進(jìn)結(jié)直腸癌產(chǎn)生---中的一種或兩種物質(zhì)處理的小鼠腸道組織中的視黃酸水平。接受這兩種化學(xué)物處理的小鼠在9到10周內(nèi)患上腸道腫瘤；僅接受第一種化學(xué)物處理的小鼠產(chǎn)生腸道炎癥，但是沒有產(chǎn)生癌癥。

Engleman和他的同事們發(fā)現(xiàn)患有結(jié)直腸癌的小鼠要比腸道產(chǎn)生炎癥但未發(fā)生癌變的那些小鼠具有顯著低于正常水平的視黃酸。進(jìn)一步的研究表明患有結(jié)直腸癌的小鼠的腸道組織制造更少的一種合成視黃酸的蛋白，但會制造大約4倍多的一種降解視黃酸的蛋白，從而導(dǎo)致視黃酸水平快速地凈下降。

恢復(fù)視黃酸水平

研究人員隨后測試了通過讓腸道組織中的視黃酸水平恢復(fù)到一種更加正常的范圍是否可能影響這種疾病進(jìn)展。

Engleman說，“當(dāng)我們通過給這些小鼠添加視黃酸或者通過阻斷這種降解酶的活性來增加腸道中的視黃酸水平時，我們能夠顯著地降低它們體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷。相反地，抑制視黃酸活性會顯著地增加腫瘤負(fù)荷?！?/p>

研究人員接下來研究了儲存的從患有潰瘍性結(jié)腸炎或與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)聯(lián)的結(jié)直腸癌的病人體內(nèi)獲得的腸道組織樣品中的這種合成蛋白和這種降解蛋白的水平。鑒于這些樣品已經(jīng)過儲存而不是新鮮收集的，因此直接測量這些人腸道組織樣品中的視黃酸水平是不可能的。

研究人員發(fā)現(xiàn)類似于他們在小鼠體內(nèi)觀察到的情形，人結(jié)直腸癌組織要比僅僅產(chǎn)生炎癥的人腸道組織具有更高水平的這種降解蛋白和更低水平的這種合成蛋白。再者，他們觀察到這種降解蛋白的水平與病人的存活時間之間存在負(fù)相關(guān)性。換言之，腸道組織中這種降解酶水平增加的那些病人往往要比具有更少這種酶的其他人表現(xiàn)得更差。

鑒于研究人員也在來自患有結(jié)直腸癌但之前沒有潰瘍性結(jié)腸炎病史的病人的腸道組織樣品中觀察到類似的蛋白水平變化，他們想要知道是否可能存在另一種影響視黃酸水平的腸道炎癥的病因。他們已知道腸道中天然存在的細(xì)菌有時能夠?qū)е戮植垦装Y，并且猜測它們可能促進(jìn)視黃酸缺乏和結(jié)直腸癌產(chǎn)生。利用廣譜抗生素治療這些小鼠來剔除這些細(xì)菌，會顯著地降低幾種結(jié)直腸癌模式小鼠體內(nèi)的腫瘤形成，阻止在患有結(jié)直腸癌的小鼠和人結(jié)腸組織中觀察到的視黃酸代謝變化。

Engleman說，“我們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，或者由細(xì)菌產(chǎn)生的分子，能夠?qū)е履c道中產(chǎn)生大規(guī)模的炎性反應(yīng)，從而直接影響視黃酸代謝。在正常條件下，視黃酸水平受到非常緊密地調(diào)節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)可能能夠?qū)χ委熑私Y(jié)直腸癌產(chǎn)生重要影響。”

進(jìn)一步研究證實視黃酸通過激活一類被稱作CD8 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞來阻斷或延緩癌癥產(chǎn)生。這些T細(xì)胞然后殺死這些癌細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，更低水平的視黃酸導(dǎo)致腸道組織中CD8 T細(xì)胞的數(shù)量和激活下降，而且增加這些小鼠體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷。

Engleman說，“通過之前開展過的很多研究，已經(jīng)非常清楚的是，慢性炎癥是很多癌癥類型的一種非常重要的風(fēng)險因子。鑒于我們已證實視黃酸缺乏在結(jié)直腸癌中所起的作用，我們想要鑒定出在人體中啟動這些變化的特定微生物。最終，我們希望確定我們的發(fā)現(xiàn)是否可能能夠被用來預(yù)防或治療結(jié)直腸癌。”

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