中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)精神疾病治療新思路

2016年09月09日訊 在漫長(zhǎng)的生物進(jìn)化過(guò)程中，恐懼反應(yīng)可使得生物體有效規(guī)避危險(xiǎn)。尤其是恐懼記憶的形成，讓我們將危險(xiǎn)與特定信號(hào)關(guān)聯(lián)在一起，從而能提前做好準(zhǔn)備。另一方面，當(dāng)危險(xiǎn)不復(fù)存在時(shí)，生物體便不再需要對(duì)上述特定信號(hào)做出反應(yīng)，否則將會(huì)浪費(fèi)精力。這時(shí)，恐懼記憶的消除機(jī)制便需要發(fā)揮作用。

長(zhǎng)期以來(lái)，大腦邊緣系統(tǒng)中的杏仁核及其關(guān)聯(lián)通路被認(rèn)為主要介導(dǎo)了恐懼反應(yīng)，而杏仁核與邊緣前額葉皮層間的連接通路則對(duì)這其中的恐懼記憶消除發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，至于杏仁核之外的大腦區(qū)域是否也有參與恐懼反應(yīng)，人們至今知之甚少。

近日，北京生命科學(xué)研究所（NIBS）資深研究員羅敏敏博士所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得重大突破。他們發(fā)現(xiàn)了連接上丘腦和中腦的韁核腳間束在恐懼記憶消除中的重要角色，揭示了實(shí)現(xiàn)這一過(guò)程的關(guān)鍵神經(jīng)元、受體和神經(jīng)遞質(zhì)。這一成果發(fā)表于近期的《Cell》雜志上。

選擇性滅活內(nèi)側(cè)韁核（MHb）內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元，并沒(méi)有明顯影響恐懼記憶形成。測(cè)試方法為，一段持續(xù)20秒的聲音刺激后，對(duì)小鼠進(jìn)行足底電擊。如果小鼠對(duì)電擊以及之前的聲音形成恐懼記憶便會(huì)在再次聽(tīng)到這一聲音時(shí)表現(xiàn)出僵直行為，即恐懼記憶表達(dá)。

而當(dāng)多次20秒聲音刺激之后不再配以足底電擊時(shí)，正常的小鼠便會(huì)不再對(duì)聲音恐懼而做出僵直行為，這時(shí)便出現(xiàn)了恐懼記憶消除。研究人員發(fā)現(xiàn)，MHb內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元對(duì)恐懼記憶消除是必需的，且激活這些神經(jīng)元本身便足以達(dá)到恐懼記憶消除的效果，而γ-氨基丁酸-B（GABAB）受體的活化在這其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

這里的GABAB受體可非同尋常。我們知道，神經(jīng)元中的GABA受體通常是抑制性的。當(dāng)被GABA或其類(lèi)似物巴氯芬（baclofen）激活后，突觸前的GABAB受體會(huì)削弱位于其下游腳間神經(jīng)元上的興奮性突觸后電流（EPSC）。相反，這些MHb中的膽堿能神經(jīng)元在被激活后，會(huì)促進(jìn)興奮性突觸遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿和神經(jīng)激肽B的釋放，后者會(huì)立即結(jié)合突觸后腳間神經(jīng)元上的相應(yīng)受體，使得EPSC的幅度增加了10倍以上！同時(shí)，腳間神經(jīng)元上動(dòng)作電位的發(fā)生頻率也顯著增加。

于是，GABAB受體在這里搖身一變，成了興奮性受體。研究人員發(fā)現(xiàn)，活化了的GABAB受體會(huì)激活由的R-型電壓門(mén)控性Cav2.3鈣通道，使得鈣離子大量?jī)?nèi)流，進(jìn)而引起興奮性神經(jīng)突觸遞質(zhì)的釋放，而上述遞質(zhì)釋放本身便足以達(dá)到恐懼記憶消除的結(jié)果。當(dāng)MHb膽堿能神經(jīng)元中的磷酸二酯酶2A（PDE2A）被抑制后，可被該酶分解的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）則會(huì)上升，從而引起興奮性突觸遞質(zhì)的釋放，并實(shí)現(xiàn)恐懼記憶消除。

這一重要發(fā)現(xiàn)為恐懼相關(guān)精神病癥的治療提供了新思路。它提示了肌肉松弛劑藥物巴氯芬對(duì)于恐懼緩解的作用，并揭示通過(guò)調(diào)控特定興奮性突觸遞質(zhì)以消除恐懼反應(yīng)的潛在思路。

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