2016年09月09日訊 當(dāng)機體某處發(fā)生病變或損傷時,免疫系統(tǒng)等便會發(fā)出“江湖救急”的信號,通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子,將來自全身的特定免疫效應(yīng)細(xì)胞活化并招募過來,引起炎癥反應(yīng)。然而,如果救急過火,則會導(dǎo)致免疫反應(yīng)過度和正常組織損傷,甚至于像風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這種自體免疫疾病。為此,機體需要有一套完善的負(fù)調(diào)節(jié)系統(tǒng),以根據(jù)實際情況及時制止上述炎癥反應(yīng)。
目前,絕大部分這方面的研究集中于炎癥相關(guān)因子在轉(zhuǎn)錄起始(即將進行轉(zhuǎn)錄的RNA聚合酶II招募到基因轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域的過程)及其上游(如表觀遺傳)層面的調(diào)節(jié)。不過,最新的高通量測序研究顯示,炎癥相關(guān)因子在轉(zhuǎn)錄起始之后的調(diào)節(jié)廣泛存在于從果蠅到人類的主要物種,并具有高度的保守性。然而,人們對于這一層面上的炎癥反應(yīng)調(diào)控機制至今知之甚少。
最近,清華大學(xué)胡小玉教授在Nature子刊《Nature Immunology》上發(fā)表重要成果,詳細(xì)描述了Hes1蛋白對于免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)機制,并揭示了Hes1蛋白如何在炎癥相關(guān)因子后轉(zhuǎn)錄起始階段調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。Hes1是一種螺旋-環(huán)-螺旋(HLH)DNA結(jié)合蛋白,在多種器官和組織的發(fā)育過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,并被發(fā)現(xiàn)可抑制巨噬細(xì)胞由Toll樣受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。
研究者們進一步發(fā)現(xiàn),Hes1能夠選擇性地抑制巨噬細(xì)胞中炎癥趨化因子CXCL1、IL-12b和IL-6的表達(dá),其中CXCL1對中性粒細(xì)胞具有趨化效應(yīng)。在Hes1基因敲除后的腹膜炎小鼠模型體內(nèi),被招募至腹膜病灶處的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多,而該處其他主要類型細(xì)胞的組成并不受影響。同時,病灶處巨噬細(xì)胞內(nèi)的CXCL1蛋白表達(dá)量顯著增多。這說明,Hes1可通過選擇性的抑制CXCL1的表達(dá),從而控制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),并且由于后者與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有關(guān),Hes1敲除的小鼠毫無意外地患上了關(guān)節(jié)炎。
進一步的研究顯示,與在起始階段阻止編碼IL-12b和IL-6的基因的轉(zhuǎn)錄不同,Hes1蛋白是在之后的轉(zhuǎn)錄延長階段抑制CXCL1基因的轉(zhuǎn)錄。原來,由RNA聚合酶II介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程是分段進行的。隨著轉(zhuǎn)錄延長階段的正式開始,RNA聚合酶II會離開啟動子區(qū)域,延下游方向轉(zhuǎn)錄25到60個核糖核苷酸,然后戛然停止。這時,RNA聚合酶II需要等待P-TEFb的進一步“批準(zhǔn)”。P-TEFb是由細(xì)胞周期蛋白T1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9(CDK9)組成的復(fù)合物,結(jié)合至可磷酸化RNA聚合酶II的C末端結(jié)構(gòu)域上的特定絲氨酸位點,從而讓RNA聚合酶II繼續(xù)進行轉(zhuǎn)錄。Hes1在這時的出現(xiàn)則會阻斷P-TEFb對RNA聚合酶II的磷酸化,使得轉(zhuǎn)錄停止,進而降低CXCL1蛋白的表達(dá)量。
除了CXCL1外,研究者們采用ChIP-seq等手段,發(fā)現(xiàn)了Hes1通過類似的方式下調(diào)其表達(dá)的其他八個基因,包括Gm15726, Dcbld2, Speer4cos等。
事實上,RNA聚合酶II在上述轉(zhuǎn)錄延長過程中的暫停,作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的對象之一,存在于近一半從果蠅到人的活躍基因的轉(zhuǎn)錄中。因此,這一轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方式可能廣泛存在于許多尚未被解釋的免疫調(diào)控機制中?;蛟S,Hes1蛋白異常的異常表達(dá)正是發(fā)生關(guān)節(jié)炎、哮喘等自體免疫疾病的原因之一,而Hes1蛋白本是可能就是理想的治療靶點。
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