Nature子刊：清華胡小玉教授課題組揭示炎癥調(diào)控新機制

2016年09月09日訊 當(dāng)機體某處發(fā)生病變或損傷時，免疫系統(tǒng)等便會發(fā)出“江湖救急”的信號，通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子，將來自全身的特定免疫效應(yīng)細(xì)胞活化并招募過來，引起炎癥反應(yīng)。然而，如果救急過火，則會導(dǎo)致免疫反應(yīng)過度和正常組織損傷，甚至于像風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這種自體免疫疾病。為此，機體需要有一套完善的負(fù)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以根據(jù)實際情況及時制止上述炎癥反應(yīng)。

目前，絕大部分這方面的研究集中于炎癥相關(guān)因子在轉(zhuǎn)錄起始（即將進行轉(zhuǎn)錄的RNA聚合酶II招募到基因轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域的過程）及其上游（如表觀遺傳）層面的調(diào)節(jié)。不過，最新的高通量測序研究顯示，炎癥相關(guān)因子在轉(zhuǎn)錄起始之后的調(diào)節(jié)廣泛存在于從果蠅到人類的主要物種，并具有高度的保守性。然而，人們對于這一層面上的炎癥反應(yīng)調(diào)控機制至今知之甚少。

最近，清華大學(xué)胡小玉教授在Nature子刊《Nature Immunology》上發(fā)表重要成果，詳細(xì)描述了Hes1蛋白對于免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)機制，并揭示了Hes1蛋白如何在炎癥相關(guān)因子后轉(zhuǎn)錄起始階段調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。Hes1是一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）DNA結(jié)合蛋白，在多種器官和組織的發(fā)育過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并被發(fā)現(xiàn)可抑制巨噬細(xì)胞由Toll樣受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

研究者們進一步發(fā)現(xiàn)，Hes1能夠選擇性地抑制巨噬細(xì)胞中炎癥趨化因子CXCL1、IL-12b和IL-6的表達(dá)，其中CXCL1對中性粒細(xì)胞具有趨化效應(yīng)。在Hes1基因敲除后的腹膜炎小鼠模型體內(nèi)，被招募至腹膜病灶處的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而該處其他主要類型細(xì)胞的組成并不受影響。同時，病灶處巨噬細(xì)胞內(nèi)的CXCL1蛋白表達(dá)量顯著增多。這說明，Hes1可通過選擇性的抑制CXCL1的表達(dá)，從而控制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并且由于后者與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有關(guān)，Hes1敲除的小鼠毫無意外地患上了關(guān)節(jié)炎。

進一步的研究顯示，與在起始階段阻止編碼IL-12b和IL-6的基因的轉(zhuǎn)錄不同，Hes1蛋白是在之后的轉(zhuǎn)錄延長階段抑制CXCL1基因的轉(zhuǎn)錄。原來，由RNA聚合酶II介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程是分段進行的。隨著轉(zhuǎn)錄延長階段的正式開始，RNA聚合酶II會離開啟動子區(qū)域，延下游方向轉(zhuǎn)錄25到60個核糖核苷酸，然后戛然停止。這時，RNA聚合酶II需要等待P-TEFb的進一步“批準(zhǔn)”。P-TEFb是由細(xì)胞周期蛋白T1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9（CDK9）組成的復(fù)合物，結(jié)合至可磷酸化RNA聚合酶II的C末端結(jié)構(gòu)域上的特定絲氨酸位點，從而讓RNA聚合酶II繼續(xù)進行轉(zhuǎn)錄。Hes1在這時的出現(xiàn)則會阻斷P-TEFb對RNA聚合酶II的磷酸化，使得轉(zhuǎn)錄停止，進而降低CXCL1蛋白的表達(dá)量。

除了CXCL1外，研究者們采用ChIP-seq等手段，發(fā)現(xiàn)了Hes1通過類似的方式下調(diào)其表達(dá)的其他八個基因，包括Gm15726， Dcbld2， Speer4cos等。

事實上，RNA聚合酶II在上述轉(zhuǎn)錄延長過程中的暫停，作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的對象之一，存在于近一半從果蠅到人的活躍基因的轉(zhuǎn)錄中。因此，這一轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方式可能廣泛存在于許多尚未被解釋的免疫調(diào)控機制中?；蛟S，Hes1蛋白異常的異常表達(dá)正是發(fā)生關(guān)節(jié)炎、哮喘等自體免疫疾病的原因之一，而Hes1蛋白本是可能就是理想的治療靶點。

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