揪出「轉(zhuǎn)移灶」背后的大魔頭，表觀遺傳學(xué)這次當(dāng)了大偵探

揪出「轉(zhuǎn)移灶」背后的大魔頭，表觀遺傳學(xué)這次當(dāng)了大偵探

2016年09月15日訊 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究癌癥的學(xué)者們除了在治療方面下功夫，在早期診斷篩查上也一直在努力。癌癥來(lái)勢(shì)洶洶，但如果能早發(fā)現(xiàn)、早治療，有80%以上是可以痊愈的，有很多癌癥病人年紀(jì)還不算大，治療后能夠提高它們的生存率，大幅延長(zhǎng)他們的生存時(shí)間。

在早期診斷中，醫(yī)生通常要檢測(cè)原發(fā)腫瘤的位置和類(lèi)型，以及是否存在轉(zhuǎn)移，這樣才能“量身打造”一套治療方案。但是在這些患者中，有5-10%屬于一種特殊情況：原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌（CUP），這類(lèi)患者是非常危險(xiǎn)的一種類(lèi)型，癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散都很迅速，患者的生存期限被大大縮短，平均存活時(shí)間只有9個(gè)月！

CUP具有很強(qiáng)的“迷惑性”，比如有些患者在病理檢查后確定為肝癌，但是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間針對(duì)肝臟的治療后，病情卻難見(jiàn)好轉(zhuǎn)，再仔細(xì)地經(jīng)過(guò)全身檢查，才發(fā)現(xiàn)肝臟部位的惡性腫瘤只是轉(zhuǎn)移過(guò)去的，但是最開(kāi)始的腫瘤長(zhǎng)在哪里卻找不到。不能從“罪惡的源頭”下手，使得治療缺少針對(duì)性，很多患者就這樣失去了生命。

為了解決這個(gè)棘手的問(wèn)題，幾十年來(lái)，不同角度的研究層出不窮。影像學(xué)診斷、組織病理檢測(cè)、免疫組化標(biāo)志物的出現(xiàn)，一步一步地推動(dòng)著CUP篩查的進(jìn)步。雖然辦法很多，但是不同的辦法都還存在著一些不同的缺點(diǎn)：影像學(xué)診斷不能檢測(cè)到較小的原發(fā)腫瘤；病理組織檢測(cè)在鑒別診斷時(shí)，不夠全面，有一部分癌癥的類(lèi)型難以包含；而免疫組化檢測(cè)中個(gè)別類(lèi)型的特異性和靈敏度有限，而且基于免疫組化檢測(cè)的治療在原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌中的臨床療效還沒(méi)有得到充分證實(shí)。

這些客觀存在的問(wèn)題都需要慢慢解決，那么就沒(méi)有其他新的更有普適性的檢測(cè)方法了嗎？那么小編就要祭出新發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上的研究了！研究給出了一個(gè)新方法，利用一種表觀遺傳學(xué)測(cè)試（EPICUP）來(lái)檢測(cè)原發(fā)腫瘤。表觀遺傳學(xué)是近些年來(lái)研究領(lǐng)域的新秀，之所以說(shuō)是“表觀”，是因?yàn)樗芯康膶?duì)象核心的DNA序列沒(méi)有發(fā)生變化，而基因的表達(dá)發(fā)生了可遺傳的改變。

表觀遺傳學(xué)修飾中有一種最常見(jiàn)的叫做DNA甲基化，它廣泛地參與了細(xì)胞對(duì)基因表達(dá)的控制，與細(xì)胞增殖、分化，人類(lèi)發(fā)育和腫瘤疾病有密切的關(guān)系。這次新的檢測(cè)方法EPICUP就與DNA甲基化有關(guān)，EPICUP的核心就是基于微陣列DNA甲基化標(biāo)簽（microarrayDNAmethylationsignatures）的癌癥分類(lèi)方法。DNA微陣列是在特殊涂層的玻璃片上設(shè)置數(shù)萬(wàn)個(gè)核酸探針，一次檢測(cè)就可以提供大量的基因序列和基因表達(dá)的情況。

應(yīng)用此類(lèi)方法，研究人員對(duì)已知病灶的2790個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行了分析，這些樣本分屬38類(lèi)腫瘤，其中包括85個(gè)有轉(zhuǎn)移的病例。根據(jù)論文通訊作者，巴士賽羅納大學(xué)的ManelEsteller教授的介紹，幾年前他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，在表觀遺傳調(diào)控中，調(diào)節(jié)基因活性和基因表達(dá)的修飾（例如甲基化、組蛋白修飾）在不同的組織中是各不相同的。比如說(shuō)，胰腺癌細(xì)胞的修飾類(lèi)型就不同于肺癌細(xì)胞，在對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行分析后，研究人員們鑒定出了每一種癌癥的表觀遺傳學(xué)特征。所以應(yīng)用EPICUP時(shí)，將轉(zhuǎn)移癌的癌細(xì)胞DNA放進(jìn)去進(jìn)行比對(duì)，就可以判斷它究竟是從哪里轉(zhuǎn)移來(lái)的了。

為了驗(yàn)證這個(gè)方法的準(zhǔn)確度如何，研究人員又隨機(jī)選取了一組腫瘤樣本，共有7691例，其中包括534個(gè)轉(zhuǎn)移案例，另外還有單獨(dú)的一組216個(gè)特征顯著的原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌樣本。在后續(xù)的幾個(gè)月中，研究人員對(duì)已故的樣本采集患者的尸體進(jìn)行了解剖檢查，對(duì)其他的樣本進(jìn)行了臨床上的病理組織的顯微鏡觀察以及綜合免疫組化分析，從而對(duì)EPICUP檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了檢驗(yàn)。

檢驗(yàn)結(jié)果顯示，7691例腫瘤樣本中，EPICUP的表現(xiàn)出的特異性、敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為99.6%、97.7%、88.6%和99.9%。對(duì)于216個(gè)轉(zhuǎn)移癌樣本，EPICUP準(zhǔn)確判斷出了188個(gè)的原發(fā)灶（占比87%），包括23種不同類(lèi)型的腫瘤。與接受經(jīng)驗(yàn)性治療方法的患者相比，EPICUP診斷后接受特異性治療的患者總生存率有顯著提高。

經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，我們可以看到，新的檢測(cè)方法是有很高的靈敏度和較高的準(zhǔn)確性的，而通過(guò)表觀遺傳學(xué)測(cè)試來(lái)鑒定癌癥類(lèi)型這一方法也將對(duì)癌癥治療帶來(lái)重要的影響。Esteller教授認(rèn)為，經(jīng)驗(yàn)性治療將被“拋棄”，有了這個(gè)檢測(cè)，就能根據(jù)腫瘤的類(lèi)型來(lái)為患者提供“個(gè)性化”的療法。另外他還透露，他們的初步數(shù)據(jù)表明EPICUP檢測(cè)后進(jìn)行針對(duì)性治療能使患者的生存率提高一倍。還值得一提的是，EPICUP檢測(cè)已經(jīng)不是一個(gè)剛剛起步的研究了，Esteller教授他們已經(jīng)開(kāi)始和Ferrer公司合作，著手將他們的“產(chǎn)品”進(jìn)行推廣了。日后，這也許會(huì)打開(kāi)癌癥檢測(cè)市場(chǎng)新的一扇門(mén)。

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