全球抗癌研究：“多路提速”直指突破

全球抗癌研究：“多路提速”直指突破

今年年初，美國總統(tǒng)奧巴馬宣布發(fā)起抗癌“登月計劃”，要求在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，兩年內(nèi)再為抗癌研究注入10億美元的資金，目標(biāo)是讓癌癥研究的相關(guān)進展速度翻一番，在5年內(nèi)取得原本10年才能取得的成果。

本月早些時候，由癌癥專家組成的美國“藍絲帶顧問咨詢委員會”建議，抗癌“登月計劃”應(yīng)在免疫療法、數(shù)據(jù)共享和建立患者網(wǎng)絡(luò)等十大領(lǐng)域重點投資，加快癌癥研究。

科學(xué)進步使抗癌研究具備了加速前進的基礎(chǔ)，人類戰(zhàn)勝癌癥已可見到曙光。以抗癌“登月計劃”為代表，近年來，各發(fā)達國家對抗癌研究加大支持，在基因組學(xué)、免疫療法、基因編輯等幾個方向力求突破。

抗癌研究處于重大突破關(guān)頭

早在1971年，時任美國總統(tǒng)尼克松就提出“抗癌戰(zhàn)爭”。但40多年過去，仍然沒有一種癌癥能被根治，癌癥已經(jīng)成為一種常見病和多發(fā)病。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球癌癥患者數(shù)量正以驚人的速度增加。2012年，全球新增癌癥病例約為1400萬例，預(yù)計20年內(nèi)這個數(shù)字將上升到2200萬。

奧巴馬政府如今再提抗癌“登月計劃”，因為醫(yī)學(xué)進步讓人們看到了戰(zhàn)勝癌癥的曙光。領(lǐng)導(dǎo)這一項目的美國副總統(tǒng)拜登在一篇解釋性文章中說，癌癥研究學(xué)界在這個問題上基本達到共識，“我們處在轉(zhuǎn)折點上，科學(xué)已經(jīng)準(zhǔn)備就緒”。

拜登表示，過去10年中，醫(yī)學(xué)界在基因組學(xué)、癌癥免疫療法、病毒療法和聯(lián)合療法等方面取得了“驚人進步”，而擺在人們面前的任務(wù)是要打破一些屏障，盡一切努力加快癌癥研究的進展速度。

不僅美國，近年來其他發(fā)達國家也加大了對抗癌研究的投資。比如，德國早在2012年就正式成立“癌癥轉(zhuǎn)化研究聯(lián)盟”。該聯(lián)盟由德國癌癥研究中心和其他7家院校合作設(shè)立，構(gòu)成德國癌癥研究的強大網(wǎng)絡(luò)，旨在進一步加強基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，助力癌癥的預(yù)防、早期診斷和治療。

從基因“根治”癌癥

大量科學(xué)研究證實，絕大多數(shù)腫瘤是由遺傳、環(huán)境及感染等因素引起，而且均從基因損傷開始。因此，理解基因和癌變的聯(lián)系，進而嘗試“修改”引發(fā)癌變的基因，被認(rèn)為是“根治”癌癥的有效方法。

目前，世界范圍內(nèi)的腫瘤基因組研究已完成了對人類20多種常見腫瘤的全景式掃描。但科學(xué)家們認(rèn)為，由此而產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)中只有少量的改變會真正引發(fā)腫瘤，如何鑒別出這些關(guān)鍵的突變并利用這些發(fā)現(xiàn)來幫助病人，是癌癥研究者面臨的挑戰(zhàn)。

為此，日本東京大學(xué)正用具有人工智能的“沃森”計算機分析基因數(shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，人工智能和大數(shù)據(jù)分析能夠以相當(dāng)快的速度和相當(dāng)高的準(zhǔn)確性提供癌癥診斷和治療的必要信息，對于今后從基因?qū)用嬖\斷和治療癌癥不可或缺，

癌癥基因組學(xué)正逐漸走向臨床應(yīng)用，為癌癥能在基因?qū)用鎸崿F(xiàn)更早期檢測、分型、用藥指導(dǎo)、預(yù)后監(jiān)測提供科學(xué)依據(jù)。除利用基因組技術(shù)檢測、預(yù)防癌癥外，目前利用基因編輯技術(shù)治療癌癥的研究正處于起步階段。

被譽為“基因剪刀”的CRISPR基因組編輯技術(shù)是生物醫(yī)學(xué)史上第一種可高效修改基因組的工具，具有精確、成本低以及操作簡便等特點。雖然它誕生至今只有4年時間，卻已被美國《科學(xué)》雜志在2012年和2013年兩次評為年度十大突破，2015年更是把它選為“年度頭號突破”。

2016年6月，美國國家衛(wèi)生研究院一個咨詢委員會批準(zhǔn)了首個利用CRISPR基因編輯技術(shù)來治療癌癥的人體臨床試驗，讓這種目前備受關(guān)注的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)距臨床試驗僅差美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)一步之遙。

免疫療法前景廣闊

癌癥免疫療法的起源可以追溯到上世紀(jì)80年代末。當(dāng)時法國科學(xué)家詹姆斯·阿利森發(fā)現(xiàn)人體血液內(nèi)的T細(xì)胞表面有一種叫做CTLA－4的分子，它會阻止T細(xì)胞全力攻擊“入侵者”，起著類似剎車的作用。但直到1996年，阿利森才利用小鼠實驗證實，“阻擊”CTLA－4會解除T細(xì)胞受到的束縛，使其全力對抗癌細(xì)胞。

幾乎與阿利森同時期，日本京都大學(xué)教授本庶佑發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞上的另一個“剎車”分子PD－1。涉及該分子的首個臨床試驗2006年啟動，從一小部分患者中得到的初步結(jié)果看，抗PD－1療法具有令人興奮的應(yīng)用前景。

隨著免疫學(xué)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界認(rèn)識到人類自身體內(nèi)的B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞有清除癌細(xì)胞的潛力，如果去掉這些免疫細(xì)胞的某些“束縛”或使它們精確“瞄準(zhǔn)”癌細(xì)胞，就可以使其抗癌，這就是癌癥免疫療法。

盡管免疫療法目前適用范圍有限而且有一些副作用，但它并不像一些媒體報道所說的“在國外已經(jīng)被淘汰”，而被醫(yī)學(xué)界視為人類攻克癌癥的一項前沿技術(shù)。

在美國的抗癌“登月計劃”中，免疫療法是一個重點領(lǐng)域；英國癌癥研究會去年發(fā)布公告認(rèn)為，如果進展順利，免疫療法甚至有望取代化療成為癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法；美國《科學(xué)》雜志2013年將癌癥免疫療法評為當(dāng)年十大科學(xué)突破；2011年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎也頒給了免疫療法。

《科學(xué)》雜志認(rèn)為，癌癥研究界在2013年經(jīng)歷巨變，因為醞釀了數(shù)十年的癌癥免疫療法終于確定了它的潛力，在臨床試驗中表現(xiàn)出令人鼓舞的效果。

中國抗癌研究進展迅速

在世界抗癌研究的潮流中，中國進展迅速。2012年起，在“十二五863計劃”支持下，中國科學(xué)家在“重大疾病的基因組技術(shù)”重大項目12個課題中，以腫瘤為研究對象，對12種腫瘤進行研究，為腫瘤分子分型和個體化診療提供技術(shù)支撐和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

據(jù)中國腫瘤基因組協(xié)作組的楊煥明院士介紹，其中胃癌、大腸癌、食道癌、肝癌和鼻咽癌等5大腫瘤加入國際癌癥基因組聯(lián)盟，成為大型國際癌癥計劃的重要組成部分。截至目前，這一重大項目在多種癌癥上取得了初步但具有引領(lǐng)意義的科研成果，在國際權(quán)威雜志上發(fā)表了一系列論文。

世界最大的“基因工廠”深圳華大基因研究院自1999年起一直開展腫瘤基因組學(xué)研究?！澳壳暗募夹g(shù)可一次性檢測508個腫瘤相關(guān)基因，解讀88種腫瘤藥物，全面、精準(zhǔn)地解讀腫瘤藥物和基因的關(guān)系，根據(jù)患者的基因信息，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的治療藥物，為患者制定個體化治療方案，”華大基因研究院院長汪建表示。

在免疫療法領(lǐng)域，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科主任鐘美佐教授介紹，中國也在廣泛展開免疫療法的臨床研究論證。在世界范圍內(nèi)，細(xì)胞免疫治療中唯一經(jīng)過三期臨床驗證的是樹突狀細(xì)胞疫苗，2010年在美國批準(zhǔn)上市用于治療激素抵抗的晚期前列腺癌，中國也有一個項目處于三期臨床試驗階段。

通過細(xì)胞免疫療法，他讓肝癌晚期患者的無病生存期超42個月

“世界上沒有‘藥神’，我認(rèn)為創(chuàng)新藥研發(fā)的關(guān)鍵核心是解決病患需求，幫助他們找到生的希望。”這是李宗海職業(yè)生涯最大的追求。

作為國際知名實體瘤CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的開拓者，李宗海長年致力于研發(fā)能治療甚至是治愈腫瘤患者的創(chuàng)新藥物。

李宗海 本文圖均為受訪者供圖

放棄從醫(yī)選擇研發(fā)抗癌新藥

本科學(xué)醫(yī)的李宗海，原本可以按部就班當(dāng)上一名醫(yī)生，但他沒有選擇這條路。

“全球每年新發(fā)腫瘤患者約1400萬，在中國每年腫瘤新發(fā)病例約430萬；作為一名有責(zé)任心的醫(yī)者，最痛苦的莫過于看到病人卻沒法幫助他們，也找不到有效的治療手段?！睂Υ?，他曾有過無奈。

李宗?；貞洠谒x大學(xué)時，家里的親人得了腫瘤，卻沒有能夠治愈的方法，那會兒他便下定決心要做創(chuàng)新藥，目標(biāo)是攻克腫瘤。

“那時候還年輕，有點‘無知者無畏’，也不知道自己能不能成功，但我想至少要努力一下，做出點有價值的東西?！贝T士研究生階段，李宗海開始從事腫瘤基礎(chǔ)性研究，但他覺得離“濟世救人”的目標(biāo)還比較遠(yuǎn)，更希望做一些跟轉(zhuǎn)化應(yīng)用相關(guān)的工作。

2000年研究生畢業(yè)后，他先在一家藥廠工作了兩年，隨后進入上海市腫瘤研究所攻讀博士學(xué)位，師從中國工程院首批院士、原國家863生物技術(shù)醫(yī)藥衛(wèi)生專題專家組組長顧健人院士，開始腫瘤基因治療方面的研究。

博士畢業(yè)后，他在腫瘤所建立了自己的科研團隊，開始了從單克隆抗體到雙功能抗體、抗體藥物偶聯(lián)物等各種不同腫瘤候選藥物的 探索 性研究。

從2010年開始，他從轉(zhuǎn)化研究中逐步摸索并預(yù)判，CAR-T是最有可能治愈腫瘤的治療手段之一，所以決定專注CAR-T細(xì)胞治療藥物研發(fā)。

李宗海介紹說，CAR-T細(xì)胞治療是當(dāng)前國內(nèi)外大熱的癌癥免疫療法中，備受矚目的一種細(xì)胞免疫療法。簡單來說，該療法是從患者體內(nèi)分離出T淋巴細(xì)胞，在體外對其進行改造，并裝上能夠特異性識別癌細(xì)胞的“GPS導(dǎo)航”——嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）后，再將這類“改裝后的CAR-T細(xì)胞”進行擴增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異的抗癌作用。

“作為研究所的科研團隊，當(dāng)時我們沒有太多資金，也沒有相關(guān)人才和設(shè)施馬上推動項目往臨床方向轉(zhuǎn)化。”李宗海坦言，真正的轉(zhuǎn)機發(fā)生在2014年成立科濟生物公司后，而這主要得益于國家和地方政府出臺了一系列推動生物醫(yī)藥改革創(chuàng)新的舉措。

早期實驗室。

肝癌晚期患者的無病生存期超42個月

從2013年開始，細(xì)胞免疫療法就進入了一個突破性快速發(fā)展階段，當(dāng)年頂尖學(xué)術(shù)期刊《Science》（科學(xué)）就將其列為 “國際十大科學(xué)突破之首”。

李宗海表示，當(dāng)時CAR-T細(xì)胞治療藥物研發(fā)不僅僅是國際制藥巨頭的“專利”，國外內(nèi)頂尖高校、科研機構(gòu)以及生物技術(shù)公司也在積極地進行相關(guān)研究。

2014年，他成立了科濟生物醫(yī)藥（上海）有限公司，擔(dān)任董事長兼CEO、首席科學(xué)官。創(chuàng)業(yè)初期，他和團隊也經(jīng)歷了諸多困難，從組建實驗室、建立人才團隊，到技術(shù)轉(zhuǎn)移、平臺構(gòu)建，常常是日以繼夜，無眠無休。

同時，為了尋找更多合適的靶點進行針對性的藥物開發(fā)，科研方面也是分秒必爭?！澳菚r，經(jīng)常一天需要看上百篇文獻摘要?！崩钭诤；貞?，即使是和家人外出 旅游 ，他也把時間用在了閱讀文獻上。

為了能有更多的時間專注科研，自己至今都不會開車。他說，“攻克腫瘤的難度太大，需要集中精力、堅持不懈才有可能實現(xiàn)。不開車省去了學(xué)車和練車的時間，平常上班路上不開車也能夠更專心地思考?！?/p>

公司成立短短7個月后，他們就相繼啟動了兩項實體瘤CAR-T的 探索 性臨床研究，其中一項為國際上首個針對EGFR/EGFRvIII雙靶點的CAR-T用于治療腦膠質(zhì)瘤的臨床研究；另一項為全球首個GPC3-CAR-T用于治療肝癌的臨床研究。

“當(dāng)前，CAR-T療法在血液性腫瘤的治療中展現(xiàn)出了很強的實力，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等，但在實體瘤方面的研究卻很少，而實體瘤占腫瘤發(fā)病率的90%以上，所以我們把實體瘤作為重點研究的方向?！崩钭诤Ｕf。

在2017年6月美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）年會上，他正式公布了肝癌CAR-T項目的I期臨床研究數(shù)據(jù)：在接受治療的13名肝癌患者中，無任何患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性；截至2019年3月，已有2名肝癌晚期患者的無病生存期超過42個月。

科濟生物實驗室

還開展胃癌、胰腺癌臨床試驗

李宗海團隊又將目光投向了更多癌癥領(lǐng)域的CAR-T細(xì)胞治療研究。

科濟公司成立后，他率領(lǐng)團隊相繼完成多輪數(shù)千萬美元的融資，于2017年按GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)建立了CAR-T細(xì)胞制備中心，開始面向更多癌種的新藥研發(fā)工作；之后，在美國設(shè)立子公司，并計劃于2019年正式在美國啟動臨床前研究。

2017年，在李宗海的帶領(lǐng)下，科濟生物與海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院合作開展了全球首個Claudin18.2-CAR-T細(xì)胞治療胃癌、胰腺癌的臨床試驗，在接受治療的12名患者中，有8名患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤消退。詳細(xì)研究結(jié)果將于2019年美國芝加哥全美臨床腫瘤年會（ASCO）上公布。

除了在實體瘤方面的突破，他們在血液瘤方面也取得了不錯的成績。

2017年，科濟生物和國內(nèi)多家著名醫(yī)院合作啟動了針對淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等項目的研究。截至2019年2月28日，其全人BCMA-CAR-T細(xì)胞已治療了24名難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，完全緩解率超過70%，有望成為該腫瘤的突破性療法。

截至2019年3月，他創(chuàng)建的科濟生物已經(jīng)獲得了3個國家藥監(jiān)局頒發(fā)的新藥臨床試驗批件，并于3月底開了針對GPC3靶點的CAR-T臨床試驗啟動會。這項研究主要針對晚期肝細(xì)胞癌患者，將在上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院等知名三甲醫(yī)院同步開展多中心臨床試驗。此外，針對白血病及淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞治療研究也在同步進行中。

李宗海說，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，全世界都一樣，面臨著巨大挑戰(zhàn)。但幸運的是，如今國家對于創(chuàng)新藥的政策支持力度很大，他和他的團隊能趕上這個時代非常幸運，“現(xiàn)在國際交流合作更為便利，國內(nèi)新藥臨床審批也在大大提速。只要我們堅持創(chuàng)新，腳踏實地，就能收獲越來越多的研發(fā)成果，給更多的腫瘤患者帶去希望，讓濟世救人的夢想成真。”

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