李向東博士PNAS解析肌球蛋白的關(guān)鍵新機(jī)制

李向東博士PNAS解析肌球蛋白的關(guān)鍵新機(jī)制

2016年10月05日訊 來自中科院動(dòng)物研究所的研究人員獲得了包含多個(gè)結(jié)構(gòu)域的肌球蛋白5a的關(guān)鍵結(jié)晶結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)比對(duì)，從而為理解鈣調(diào)素與肌球蛋白5a的作用機(jī)制提供了新觀點(diǎn)。

這一研究成果公布在《美國國家自然科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。文章的通訊作者是中國科學(xué)院動(dòng)物研究所李向東博士，主要從事細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制研究及無脊椎動(dòng)物肌肉系統(tǒng)發(fā)育調(diào)節(jié)研究。近年來取得的研究成果主要發(fā)表于國際核心學(xué)術(shù)期刊，包括PNAS, J. Biol. Chem., Biochemistry, Insect Molecular Biology等。

肌球蛋白（myosin）是一種重要的馬達(dá)蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于肌肉組織。不過這種蛋白也廣泛存在于非肌細(xì)胞中，為細(xì)胞質(zhì)流動(dòng)、細(xì)胞器運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)運(yùn)輸、有絲分裂、胞質(zhì)分裂等活動(dòng)提供必要的力。肌球蛋白參與了多種生理過程，是細(xì)胞活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)者。

目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十幾種肌球蛋白，其中肌球蛋白5a （myosin-5a）是細(xì)胞內(nèi)起關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)作用的分子馬達(dá)，其功能通過結(jié)合于其上的第一個(gè)異亮氨酸-谷氨酰（IQ）結(jié)構(gòu)域上鈣調(diào)素進(jìn)行調(diào)控。在這篇文章中，研究人員解析了包含這一馬達(dá)結(jié)構(gòu)域，以及結(jié)合鈣調(diào)素的IQ1復(fù)合物的肌球蛋白5a結(jié)晶結(jié)構(gòu)。

通過將IQ1-鈣調(diào)素復(fù)合物有結(jié)合鈣，與無結(jié)合鈣的兩種結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，研究人員發(fā)現(xiàn)了鈣離子誘導(dǎo)的鈣調(diào)素的構(gòu)象變化。由此研究人員證明鈣調(diào)素在鈣離子轉(zhuǎn)化過程中，能不斷的與IQ1相互作用，并且IQ1結(jié)合位點(diǎn)也極大的改變了鈣調(diào)素中鈣離子的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)機(jī)制，這些研究為理解鈣調(diào)素與肌球蛋白5a的作用機(jī)制提供了新觀點(diǎn)。

鈣（Ca2+）作為一種第二信使， 在細(xì)胞生長發(fā)育和脅迫響應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，比如植物在感受發(fā)育相關(guān)信號(hào)以及生物或非生物脅迫的刺激后， 通過激發(fā)Ca2+泵和Ca2+通道， 進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度出現(xiàn)快速和瞬時(shí)的變化（即鈣瞬變， Ca2+ transients）， 最終產(chǎn)生刺激特異性的生理反應(yīng)。

肌球蛋白在許多疾病中發(fā)揮了重要作用，如最近日本千葉大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為“肌球蛋白輕鏈9／12”（Myl9／12）的蛋白質(zhì)在哮喘等難治性過敏疾病的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Myl9／12蛋白質(zhì)是CD69分子的一種新的配基，阻斷二者之間的互動(dòng)可有效改善實(shí)驗(yàn)鼠的過敏性呼吸道炎癥，比如哮喘。

研究小組制成了能夠阻止Myl9／12蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的抗體，并在實(shí)驗(yàn)鼠身上確認(rèn)了這種抗體的效果。他們還成功開發(fā)了適用于人體的抗體物質(zhì)，正在推進(jìn)實(shí)用化的研究。目前對(duì)于重度哮喘的治療主要是注射類固醇，但是有可能導(dǎo)致患者免疫力下降。

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