Cancer,Res：MicroRNA或可特異性地殺死攜帶常見突變的癌細(xì)胞

Cancer,Res：MicroRNA或可特異性地殺死攜帶常見突變的癌細(xì)胞

2016年10月07日訊 在所有的人類癌癥中，大約有20%的癌癥中都是KRAS基因發(fā)生突變，KRAS突變的癌癥非常難以治療，這類癌癥患者的生存率較差而且容易對(duì)化療產(chǎn)生耐受性；近日，來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院和穆爾斯癌癥中心的研究人員利用microRNAs分子系統(tǒng)性地抑制了成千上萬個(gè)其它基因，從而發(fā)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞有特殊致死效應(yīng)的組合，當(dāng)然這些癌細(xì)胞都是由KRAS基因驅(qū)動(dòng)引發(fā)的；相關(guān)研究刊登于國際雜志Cancer Research上，該研究為深入解析KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥提供了新的研究線索，也為開發(fā)新型的抗癌策略提供了潛在的靶點(diǎn)。

研究者Tariq Rana博士指出，近10年以來科學(xué)家們不斷嘗試去直接抑制KRAS的活性，但他們并沒有發(fā)現(xiàn)能夠利用小分子藥物靶向作用的蛋白結(jié)合口袋（binding pockets），如今研究者并不去嘗試如何抑制KRAS本身的活性，他們開發(fā)了一種方法來尋找其它分子，一旦這些分子被抑制后，只要KRAS突變就會(huì)對(duì)突變的癌變細(xì)胞產(chǎn)生致死性的效應(yīng)。

文章中，研究者Rana和其同事利用microRNAs進(jìn)行了相關(guān)研究，MicroRNAs分子并不會(huì)編碼蛋白，相反其能夠結(jié)合編碼蛋白質(zhì)的信使RNAs，從而抑制信使RNA的翻譯并且促進(jìn)其快速降解，正常細(xì)胞能夠利用microRNAs來幫助控制不同時(shí)間段的基因的表達(dá)，而microRNAs在癌細(xì)胞中往往并不活躍。

研究者創(chuàng)建了含有超過一千個(gè)人類microRNA模仿體的文庫，每一種microRNA模仿體都有著不同的序列并且能夠同不同的信使RNA靶點(diǎn)相結(jié)合，首先，研究者檢測(cè)了實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的結(jié)直腸細(xì)胞中的microRNA，其中一半細(xì)胞都含有KRAS突變，而這些突變使得細(xì)胞中的蛋白質(zhì)變得異?；钴S，就好像在很多癌癥中發(fā)現(xiàn)的一樣；另外一半細(xì)胞則含有正常的KRAS基因；隨后研究者在一組含有和不含有KRAS突變的肺癌細(xì)胞系中檢測(cè)了僅會(huì)殺死KRAS突變細(xì)胞的microRNA的序列。

隨后研究人員在所有的結(jié)直腸癌和肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的microRNA-miR-1298，其能夠有效地抑制KRAS依賴性細(xì)胞的生長，miR-1298能夠抑制癌細(xì)胞中兩種蛋白質(zhì)的活性，即FAK和LAMB3，當(dāng)研究者沉默這兩種蛋白中任何一種的表達(dá)時(shí)，他們都能發(fā)現(xiàn)和添加miR-1298一樣的效應(yīng)，miR-1298能夠阻斷KRAS驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞的生長。

在人類的肺癌組織樣本中，Rana和其同事發(fā)現(xiàn)LAMB3蛋白的較高水平和KRAS突變患者較差的生存率直接相關(guān)，他們還觀察了259名肺癌患者的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，這些患者機(jī)體中的KRAS狀態(tài)和生存結(jié)果是已知的；在這些患者中，143名患者KRAS陽性，116名患者KRAS陰性；大約10年后，機(jī)體中LAMB3水平較高的KRAS陽性患者的存活率大約為20%，而LAMB3水平較低的KRAS陽性患者的存活率大約為60%。

最后研究者表示，臨床研究結(jié)果表明，LAMB3或許可以作為一種預(yù)后的生物標(biāo)志物，同時(shí)LAMB3也能夠作為KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥治療的一種潛在療法靶點(diǎn)，此外，研究者還指出，miRNAs能夠作為重要的工具來幫助科學(xué)家們探索復(fù)雜的生物過程，幫助鑒別一些新型的治療靶點(diǎn)，并且開發(fā)出潛在的基于RNA的新型治療手段。

Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）

本文是一篇綜述，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)展。在過去的十年中，鐵死亡，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)試劑(如erastin和RSL3)、批準(zhǔn)的藥物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素)、電離輻射和細(xì)胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長。然而，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤生長。鐵死亡對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號(hào)傳導(dǎo)、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細(xì)胞，而不傷害非惡性細(xì)胞。調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)。與意外細(xì)胞死亡相比，RCD由特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制，這些途徑可以通過藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)。最廣泛研究的RCD類型是細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡，每一種都有獨(dú)特的分子機(jī)制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機(jī)制，一個(gè)稱為胱天蛋白酶的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族負(fù)責(zé)這些形式的RCD的效應(yīng)期。焦亡也是一個(gè)半胱天冬酶依賴的過程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子，如假激酶MLKL，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活。

鐵死亡這個(gè)術(shù)語是在2012年提出的，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動(dòng)的。內(nèi)在途徑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定 。值得注意的是，氧化損傷，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。

細(xì)胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究；然而，腫瘤學(xué)中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點(diǎn)的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)。對(duì)凋亡的抵抗是癌癥的標(biāo)志，因此，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長的替代策略。三個(gè)早期臨床前觀察支持某些致癌信號(hào)和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因?yàn)樗軌蜻x擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的和(3)鐵，已知對(duì)癌細(xì)胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號(hào)通路。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學(xué)中潛在的新靶點(diǎn)已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)。特別是，對(duì)傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細(xì)胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域。作為對(duì)先前綜述的補(bǔ)充，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制和功能，并將其作為潛在的治療靶點(diǎn)。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號(hào)，并強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物。

鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。

與非惡性細(xì)胞相比，癌細(xì)胞(尤其是癌癥干細(xì)胞)的生長強(qiáng)烈依賴于微量元素鐵。流行病學(xué)證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)(如肝細(xì)胞癌(HCC)和乳腺癌)。這些特點(diǎn)表明，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶、他汀類和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者。

在動(dòng)物模型中，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過整合的信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)。鐵蛋白(一種鐵儲(chǔ)存蛋白)的自噬降解通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡。 過量的鐵通過至少兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如，脂氧合酶) 。因此，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進(jìn)行研究(NCT03652467)。

在鐵死亡過程中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促進(jìn)它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的酰基輔酶a酯，以結(jié)合到膜磷脂中，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵敏感性。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡。這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用，通過不同下游底物的磷酸化決定細(xì)胞命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源。最后，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用，這些氫過氧化物促進(jìn)鐵死亡。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B負(fù)責(zé)來源于各種腫瘤類型(BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞)的人細(xì)胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的H1299細(xì)胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動(dòng)物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號(hào)，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭(zhēng)議。當(dāng)新的治療方法可用時(shí)，進(jìn)一步評(píng)估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜對(duì)指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂，從而作為癌細(xì)胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達(dá)和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的。例如，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)。GPX4在鐵死亡中的表達(dá)和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細(xì)胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用。系統(tǒng)xc由兩個(gè)子單元組成，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)，并被腫瘤抑制基因負(fù)向調(diào)節(jié)，如TP53、BAP1和BECN1 。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨?；?tRNA合成酶家族負(fù)調(diào)節(jié)，如CARS1，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性。對(duì)系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)鐵死亡。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織的鐵死亡。 GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過程(如凋亡、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同 。

幾個(gè)非GPX4途徑，包括AIFM2–CoQ10、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來防止癌細(xì)胞的鐵死亡。

RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“undruggable”，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌患者中具有很好的活性，盡管對(duì)這種化合物的獲得性抗性是常見的。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達(dá)格列西布也顯示出對(duì)KRAS-G12C陽性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性。其他針對(duì)RAS信號(hào)傳導(dǎo)的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長抑制劑或特定細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑時(shí)識(shí)別的小分子。 鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對(duì)工程化RAS突變腫瘤細(xì)胞顯示出選擇性致死作用 。 RAS或其下游信號(hào)分子(BRAF、MEK和ERK)的遺傳或藥理學(xué)抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號(hào)通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表達(dá)豐富了細(xì)胞鐵庫。KRAS突變型肺腺癌細(xì)胞對(duì)SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感；此外，在EGFR具有上游突變的非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對(duì)抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點(diǎn) 。

在臨床前研究中，致癌RAS突變體(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細(xì)胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡。此外，對(duì)117種癌細(xì)胞系對(duì)erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機(jī)制，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進(jìn)行中。

在大約50%的人類癌癥中，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進(jìn)展。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)、R248Q (4.37%)、R273H (3.95%)、R248W (3.53%)、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)。眾所周知， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，它與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成 。例如，p53主動(dòng)調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達(dá)，以誘導(dǎo)凋亡。相比之下， p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力。p53 3KR (K117R，K161R，K162R)乙?；毕萃蛔冎瓴荒苷T導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系鐵死亡的能力。另一個(gè)乙酰化缺陷突變體p53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡。有趣的是，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達(dá)，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達(dá)。

一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報(bào)道為在各種條件下負(fù)責(zé)p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標(biāo)，從而強(qiáng)調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來限制鐵死亡的能力。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細(xì)胞類型特異性的 。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進(jìn)癌細(xì)胞中的鐵死亡，從而強(qiáng)調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實(shí)體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號(hào)的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗。NFE2L2在癌細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號(hào)通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。臨床前研究表明NFE2L2信號(hào)是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的抗性有關(guān)。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白，可結(jié)合KEAP1，并防止其在癌細(xì)胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2。

NFE2L2通過反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細(xì)胞保護(hù)基因來 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能影響對(duì)鐵死亡的抗性。NFE2L2對(duì)鐵死亡抗性的貢獻(xiàn)和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強(qiáng)鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步探討。

缺氧促進(jìn)腫瘤形成和治療抵抗。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個(gè)氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α、EPAS1(也稱為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個(gè)組成型表達(dá)的β亞單位(ARNT)。在常氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化，然后被E3泛素連接酶VHL識(shí)別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下，羥化酶失活導(dǎo)致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄。HIF1α和EPAS1表達(dá)在多種癌癥類型中都升高，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)探索了使用小分子，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)的策略。在這些藥物中，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(RCC)患者的生存率，而長期使用PT2385會(huì)導(dǎo)致獲得耐藥性。在臨床前研究中， 缺氧誘導(dǎo)因子似乎在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞鐵死亡中具有雙重作用 。EGLN用于催化缺氧誘導(dǎo)因子羥基化，不僅是氧的鐵依賴性傳感器，也是半胱氨酸的鐵依賴性傳感器。鐵螯合劑可能通過抑制EGLN的活性來提高缺氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲(chǔ)存能力以避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相反，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)而促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，活化的EPAS1通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的信號(hào)是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑的使用可能會(huì)得到改善。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間粘附特性，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。在臨床實(shí)踐中，EMT被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生癌癥干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散并導(dǎo)致治療耐藥性。EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的，如SNAI1、TWIST1和ZB1，它們都是腫瘤學(xué)中潛在的治療靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果，EMT信號(hào)還可以促進(jìn)鐵死亡(圖3)。人類癌細(xì)胞系和器官樣細(xì)胞中的高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與對(duì)鐵死亡易感性相關(guān)。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性相關(guān)，部分歸因于ZB1誘導(dǎo)的PPARγ的上調(diào)，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱為間粘附素)通過抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴性鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)了鐵依賴性去甲基化酶的活性，從而促進(jìn)了與EMT信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明， EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性 。

EMT的第一步涉及上皮細(xì)胞之間接觸的中斷。鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸據(jù)報(bào)道可防止鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZB1表達(dá)增加可恢復(fù)鐵死亡敏感性。其他細(xì)胞粘附促進(jìn)劑，如整合素亞單位α6和β4，也能保護(hù)體外乳腺癌衍生細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱為TAZ，通常在發(fā)育過程中控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小)的激活通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細(xì)胞的可能性。

未完待續(xù)………………

2016除了韓春雨，施一公，還有哪些重大華人研究

上半年中國科學(xué)家的科研成果屢登國際著名期刊，韓春雨今年5月在《Nature Biotechnology》上發(fā)表一篇重磅研究，發(fā)明出一種新的基因編輯技術(shù)（NgAgo-gDNA）；近日施一公研究組于《科學(xué)》雜志就剪接體的結(jié)構(gòu)與機(jī)理研究發(fā)表兩篇長文，而且這是施一公團(tuán)隊(duì)第二次在《科學(xué)》上同時(shí)發(fā)表兩篇論文。
　　中國科學(xué)家的在一些領(lǐng)域的研究已走在世界的前沿，生命科學(xué)領(lǐng)域由是如此。下面生物谷小編整理了2016年以來部分中國科學(xué)家的重磅研究，供大家參考：
　　顏寧、高福：NPC1蛋白介導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和埃博拉病毒入侵的分子機(jī)制--《細(xì)胞》
　?。ㄇ迦A大學(xué)；中國疾控中心、中科院微生物組）
　　原始出處：http：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30570-0
　　
　　6月2日《細(xì)胞》發(fā)表了一篇題為《NPC1蛋白介導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和埃博拉病毒入侵的分子機(jī)制》的研究論文，此研究系清華大學(xué)顏寧課題組與中國疾控中心、中科院微生物組高福院士課題組合作的一項(xiàng)最新成果，在世界上首次解析出NPC1蛋白的清晰結(jié)構(gòu)，并初步揭示了它的工作過程，從而為干預(yù)、治療罕見遺傳疾病"尼曼-皮克病"和埃博拉病毒打開了新大門。
　　NPC1是一個(gè)由1278個(gè)氨基酸組成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白，該論文在國際學(xué)術(shù)界首次報(bào)道了人源膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。并分析探討了NPC1和NPC2兩個(gè)蛋白協(xié)作介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，同時(shí)為理解NPC1介導(dǎo)埃博拉病毒入侵的分子機(jī)制提供了分子基礎(chǔ)。
　　曹雪濤：找到抗病毒免疫細(xì)胞"開關(guān)"--《自然-免疫學(xué)》
　?。ㄖ袊こ淘海?br>　　原始出處：http：//www.nature.com/ni/journal/v17/n7/full/ni.3464.html
　　
　　免疫系統(tǒng)作為機(jī)體的自衛(wèi)系統(tǒng)，主要是依靠免疫細(xì)胞的防御功能，但免疫細(xì)胞又是如何識(shí)別外來病毒，如何自主進(jìn)行防御工作的呢？
　　中國工程院院士曹雪濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DNA甲基化酶Dnmt3a能夠使天然免疫細(xì)胞針對(duì)病毒感染處于高敏感狀態(tài)，一旦識(shí)別病毒入侵就可以顯著產(chǎn)生干擾素和啟動(dòng)抗病毒天然免疫反應(yīng)。此研究結(jié)果發(fā)表在英國《自然-免疫學(xué)》雜志上。
　　研究人員選擇能夠通過調(diào)控DNA甲基化來決定基因表達(dá)的"表觀遺傳調(diào)控分子"為觀察點(diǎn)，經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)DNA甲基化酶Dnmt3a能夠促進(jìn)天然免疫細(xì)胞高效釋放I型干擾素。研究結(jié)果表明，DNA甲基化能夠維持抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵分子高表達(dá)，為天然細(xì)胞在病毒入侵時(shí)及時(shí)高效啟動(dòng)抗病毒免疫反應(yīng)做充分準(zhǔn)備。該發(fā)現(xiàn)揭示了抗病毒免疫應(yīng)答新型表觀遺傳機(jī)制，也為病毒感染性疾病防治提供了新的分子靶點(diǎn)。
　　謝曉亮、白凡：揭示細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生分子機(jī)制--《Molecular Cel》
　?。ū本┐髮W(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心）
　　原始出處：http：//www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30048-X
　　
　　國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cell子刊Molecular Cell于4月21日以長文在線發(fā)表了北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心謝曉亮、白凡課題組的研究成果。研究人員采用綜合應(yīng)用單分子熒光成像技術(shù)和高通量基因測(cè)序技術(shù)，深入探究了細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制，揭示了耐藥性持留菌在大部分生理活動(dòng)都靜止的情況下而外排系統(tǒng)卻在活躍地工作的原理，其不斷地排出持續(xù)進(jìn)入的藥物分子，為耐藥性細(xì)菌的存活添加安全屏障。
　　外排系統(tǒng)越活躍體內(nèi)的抗生素濃度就越低，在含有抗生素的環(huán)境中持留菌才得以生存。之前的理論認(rèn)為持留菌形成一般是通過"消極的被動(dòng)防御戰(zhàn)略"，最新的研究結(jié)果顯示，增強(qiáng)外排活動(dòng)將抗生素泵出從而減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度這種"積極的主動(dòng)防御戰(zhàn)略"同樣起著重要的作用。這一重要發(fā)現(xiàn)完善了現(xiàn)有的關(guān)于持留菌形成的生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
　　王韞芳、裴雪濤：首次將胃細(xì)胞轉(zhuǎn)變成肝和胰腺細(xì)胞--《細(xì)胞-干細(xì)胞》
　?。ㄜ娛箩t(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所 ）
　　Doi：10.1016/j.stem.2016.06.006
　　
　　王韞芳和裴雪濤兩人的研究團(tuán)隊(duì)在前幾日取得了一項(xiàng)革命性研究成果，他們利用小分子化合物技術(shù)，在國際上首次實(shí)現(xiàn)了利用小分子化合物誘導(dǎo)人體胃上皮細(xì)胞直接轉(zhuǎn)換為內(nèi)胚層祖細(xì)胞。內(nèi)胚層祖細(xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為成熟的肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞等，為將來利用干細(xì)胞技術(shù)治療終末期肝病、糖尿病等帶來新的希望。7月21日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞-干細(xì)胞》雜志在線發(fā)表了這一重要成果，覃金華、王術(shù)勇、張文成三位博士是該論文的共同第一作者。
　　該研究突破了經(jīng)典重編程對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的依賴，豐富了干細(xì)胞再生生物學(xué)的理論體系，為成熟肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞等內(nèi)胚層來源的功能性細(xì)胞提供了安全、可控、有效的細(xì)胞來源，在個(gè)性化再生醫(yī)學(xué)治療、藥物篩選等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。利用該技術(shù)在醫(yī)學(xué)上可以進(jìn)行個(gè)性化組織培養(yǎng)，解決器官移植的難題，改善消化系統(tǒng)疾病的治療情況。
　　劉兵、湯富酬、袁衛(wèi)平：造血干細(xì)胞起源獲單細(xì)胞尺度解析--《自然》
　?。ㄜ娛箩t(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 ；北京大學(xué)生物光學(xué)動(dòng)態(tài)成像中心 ；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院 ）
　　原始出處：http：//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature17997.html
　　
　　《自然》雜志于5月19日以長文形式在線發(fā)表中國科學(xué)家劉兵課題組、湯富酬課題組和袁衛(wèi)平課題組合作在造血干細(xì)胞起源研究中取得的重要突破。其通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析、單細(xì)胞誘導(dǎo)移植、組織特異性基因敲除等多種研究手段，首次在單細(xì)胞尺度實(shí)現(xiàn)小鼠造血干細(xì)胞發(fā)育全過程的深度解析。
　　研究針對(duì)HSC發(fā)育過程中具有代表性的5類細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，揭示了pre-HSC在轉(zhuǎn)錄活性、代謝狀態(tài)、動(dòng)脈基因表達(dá)、信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)等方面的突出特征。利用血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞特異性的兩種基因敲除小鼠，闡明Rictor基因在HSC發(fā)生過程中的特異性調(diào)控作用。此外，測(cè)序數(shù)據(jù)挖掘和功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)pre-HSC具有細(xì)胞周期狀態(tài)的異質(zhì)性，部分細(xì)胞增殖活躍。最后，通過與更多細(xì)胞群體測(cè)序數(shù)據(jù)的比對(duì)分析，發(fā)掘出pre-HSC的98個(gè)特征基因。
　　邵一鳴：首次從中國病人體內(nèi)分離出"青少年"HIV中和抗體--《Immunity》
　　（中國疾病預(yù)防控制中心）
　　Doi：10.1016/j.immuni.2016.03.006
　　
　　在一項(xiàng)新的研究中，來自中國疾病預(yù)防控制中心、北京大學(xué)、南開大學(xué)和美國斯克利普斯研究所（TSRI）等機(jī)構(gòu)的研究人員描述了有史以來首個(gè)在一類強(qiáng)效地抵抗HIV的免疫分子中發(fā)現(xiàn)的未成熟的或者說"青少年"抗體。論文通信作者為TSRI生物學(xué)家Jiang Zhu和中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月5日在線發(fā)表在Immunity期刊上。
　　這項(xiàng)研究開始于2006年，Zhu和他的同事們吃驚地發(fā)現(xiàn)這種抗體在2006年到2008年期間快速地進(jìn)化，獲得抵抗HIV所需的很多特征。之前的研究提示著VRC01級(jí)別抗體需要花費(fèi)長達(dá)10到15年的時(shí)間產(chǎn)生有用的特征，而這一發(fā)現(xiàn)有力地反駁了這一點(diǎn)。研究人員也注意到這是首次從一名亞洲病人體內(nèi)分離出VRC01級(jí)別抗體，之前的VRC01級(jí)別抗體來自非洲人或白種人病人。這意味著不同遺傳背景的人們可能受益于一種利用人體制造VRC01級(jí)別抗體能力的疫苗。
　　劉光慧：抑制引起早衰的NRF2抗氧化通路--《Cell》
　　（中國科學(xué)院生物物理研究所）
　　原始出處：http：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30565-7
　　
　　中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧實(shí)驗(yàn)室與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所Tom Misteli研究組合作，通過篩選具有逆轉(zhuǎn)人類細(xì)胞衰老潛能的基因，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子NRF2（NF-E2-related factor 2）介導(dǎo)的細(xì)胞抗氧化通路的紊亂是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力。此外，通過篩選具有激活NRF2通路功能的小分子化合物，發(fā)現(xiàn)一種用于治療脂肪肝的NRF2激動(dòng)劑奧替普拉可以延緩間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的進(jìn)程，并提高其體內(nèi)活性。該研究成果于6月2日發(fā)表在Cell雜志上。
　　研究表明，異常表達(dá)的progerin與轉(zhuǎn)錄因子NRF2結(jié)合，并將其捕獲鎖定在細(xì)胞核膜上，使之無法正常激活下游抗氧化基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的慢性氧化應(yīng)激。在年輕的正常間充質(zhì)干細(xì)胞中抑制NRF2的活性可以模擬兒童早衰癥的多種加速衰老的細(xì)胞缺陷，而在兒童早衰癥患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞中重新激活NRF2可以有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞加速衰老的表型。這些研究結(jié)果不僅有助于加深人們對(duì)于人類衰老的認(rèn)識(shí)，而且為延緩衰老及防治衰老相關(guān)疾病提供了新的靶標(biāo)和策略。
　　周永勝：找到利用脂肪干細(xì)胞治療骨缺陷疾病的新靶點(diǎn)--《Stem Cell Reports》
　　（北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院）
　　Doi：10.1016/j.stemcr.2016.06.010 ？
　　
　　近日，北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院周永勝研究小組在《Cell》子刊Stem Cell Reports上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)一種microRNA能夠通過影響脂肪干細(xì)胞的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)骨生成，該研究為利用脂肪干細(xì)胞治療骨質(zhì)疏松等疾病提供了新的方向。
　　組織工程技術(shù)已經(jīng)成為骨再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具治療前景手段之一。人類脂肪來源干細(xì)胞作為一種間充質(zhì)干細(xì)胞在組織工程領(lǐng)域得到越來越多的關(guān)注。深入了解脂肪干細(xì)胞向骨方向分化的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是開發(fā)干細(xì)胞治療方法的重要基礎(chǔ)。
　　該研究發(fā)現(xiàn)MiR-34a在人類脂肪來源干細(xì)胞（hASC）向骨方向分化的過程中會(huì)出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)。在體外過表達(dá)MiR-34a能夠顯著增加hASC的堿性磷酸酶活性，礦化能力同時(shí)還會(huì)促進(jìn)骨生成相關(guān)基因的表達(dá)。在hASC中過表達(dá)MiR-34a再進(jìn)行異位移植也會(huì)觀察到骨形成能力增強(qiáng)。
　　中國研究人員：發(fā)現(xiàn)遏制乳腺癌進(jìn)展的重要microRNA--《cancer research》
　?。◤V州中山大學(xué)）
　　Doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-1770？
　　
　　許多研究表明轉(zhuǎn)錄因子NF-kB在腫瘤細(xì)胞中存在異常激活，是導(dǎo)致許多腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素。在正常的生理?xiàng)l件下，NF-kB信號(hào)的表達(dá)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間會(huì)在多個(gè)水平上得到嚴(yán)格調(diào)控，但NF-kB信號(hào)途徑在癌癥中持續(xù)激活的機(jī)制究竟是什么一直沒有得到完全闡述。
　　最近來自廣州中山大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊cancer research上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)了一種microRNA發(fā)生沉默可能參與癌細(xì)胞內(nèi)NF-kB信號(hào)的異常激活。
　　在這項(xiàng)研究中，研究人員在乳腺癌細(xì)胞中研究了microRNA介導(dǎo)的NF-kB信號(hào)級(jí)聯(lián)調(diào)控，并發(fā)現(xiàn)miR-892b表達(dá)在人類乳腺癌標(biāo)本中顯著下調(diào)，同時(shí)該microRNA的表達(dá)情況與病人生存期存在相關(guān)性。
　　研究人員通過體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)miR-892b能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長，轉(zhuǎn)移能力以及誘導(dǎo)血管生成的能力，而刪除細(xì)胞中的miR-892b則會(huì)增強(qiáng)上述特性。實(shí)驗(yàn)表明miR-892b能夠通過直接靶向抑制NF-kB的多個(gè)調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抑制NF-kB信號(hào)途徑，其靶向目標(biāo)包括TRAF2， TAK1以及TAB3，因此乳腺癌細(xì)胞中的miR-892b發(fā)生沉默會(huì)維持NF-kB活性，導(dǎo)致該信號(hào)通路持續(xù)激活，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移能力。
　　中國研究人員：解答鈉鹽攝入如何影響血糖平衡--《cell metabolism》
　?。ㄖ袊谌娽t(yī)大學(xué)）
　　Doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.02.019？
　　
　　來自中國第三軍醫(yī)大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊cell metabolism上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)鈉鹽的攝入能夠通過一條由脂肪組織PPARδ介導(dǎo)的信號(hào)途徑調(diào)節(jié)血糖平衡。這項(xiàng)研究對(duì)于指導(dǎo)人們健康飲食，幫助糖尿病病人預(yù)防心血管代謝病變具有重要意義。
　　高鈉鹽攝入是糖尿病患者發(fā)生高血壓的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，促進(jìn)鈉的排泄能夠降低糖尿病患者出現(xiàn)心血管代謝病變的風(fēng)險(xiǎn)。但是目前關(guān)于鈉鹽的攝入與葡萄糖平衡之間的關(guān)系了解得仍然不夠深入。
　　在這項(xiàng)最新研究中，研究人員報(bào)告稱高鈉鹽攝入能夠顯著增加野生型小鼠的尿鈉排泄，但是這種作用在脂肪組織特異性敲除了PPARδ的小鼠和糖尿病小鼠模型中受到了阻斷。與此同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)使用激動(dòng)劑或高鈉鹽攝入激活腎周脂肪的PPARδ能夠調(diào)節(jié)脂肪組織adiponectin的水平，進(jìn)而抑制腎臟鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）的功能，SGLT2是腎臟進(jìn)行葡萄糖重吸收的一種主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，SGLT2抑制劑是一類重要的糖尿病治療藥物。上述結(jié)果表明高鈉鹽誘導(dǎo)的尿鈉排泄過程受到脂肪組織PPARδ的調(diào)節(jié)作用，而PPARδ的這種調(diào)控作用需要adiponectin介導(dǎo)，并通過調(diào)節(jié)SGLT2 的功能來實(shí)現(xiàn)。
　　除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)在糖尿病狀態(tài)下，由于腎臟SGLT2的功能發(fā)生紊亂，高鹽攝入誘導(dǎo)的尿鈉排泄也受到了損傷。存在高血糖癥的2型糖尿病病人尿鈉排泄更少，這與他們血漿中的adiponectin水平有關(guān)

高鵬的發(fā)表的文章：

(*為通訊作者)
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