遺傳學(xué)大牛PNAS公布一項(xiàng)最新測(cè)序技術(shù)

2016年10月15日訊 未來(lái)個(gè)性化醫(yī)學(xué)，醫(yī)生可能僅僅通過(guò)分析一份唾液樣品，就能快速收集到患者謀者疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，以及最適合他的治療方式。然而目前的新一代技術(shù)依然是一個(gè)很費(fèi)錢(qián)的事。

來(lái)自哈佛大學(xué)Wyss研究所的著名遺傳學(xué)家George M. Church開(kāi)發(fā)了一種新的電子DNA測(cè)序平臺(tái)，這一平臺(tái)基于生物工程納米孔，能幫助克服現(xiàn)有測(cè)序技術(shù)的局限性。這一研究成果公布在10月12日《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志在線版上。

“在這項(xiàng)研究中，我們探索了一種高擴(kuò)展性，精確，單分子DNA測(cè)序平臺(tái)，可以利用環(huán)境中廣泛的基因組樣品，低成本，長(zhǎng)DNA讀長(zhǎng)，從而可以用于轉(zhuǎn)化精確醫(yī)學(xué)上，”Church說(shuō)。

自上世紀(jì)90年代，Church等人就一直致力于尋找可以利用納米孔測(cè)序-合成（Nanopore-SBS）的方法來(lái)替代DNA測(cè)序的技術(shù)。將單鏈DNA拉過(guò)蛋白孔，檢測(cè)堿基穿過(guò)時(shí)電導(dǎo)的微小改變，這就是納米孔測(cè)序的這基礎(chǔ)理論，這一理論發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有十幾年歷史了。從第一篇論文到納米孔測(cè)序的成形，這條道路并不是一帆風(fēng)順的。

今年上半年，Church與哥倫比亞大學(xué)的車(chē)靖岳（Jingyue Ju）合作，開(kāi)發(fā)了基于納米孔的單分子邊合成邊測(cè)序（SBS）系統(tǒng)。他們將聚合酶拴系在α-hemolysin納米孔上，在芯片上排出納米孔陣列。隨后他們用多重化的納米孔傳感器搭建了高通量的測(cè)序平臺(tái)。這個(gè)平臺(tái)使用多聚物標(biāo)記的核苷酸，可以在單分子水平上對(duì)多個(gè)DNA模板進(jìn)行平行測(cè)序。研究人員通過(guò)這種方式獲得了實(shí)時(shí)的單分子測(cè)序數(shù)據(jù)，分辨率達(dá)到了單堿基水平。

“納米孔測(cè)序的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題在于缺乏準(zhǔn)確性。這是因?yàn)榛パa(bǔ)DNA鏈的合成是向著納米孔接近，這會(huì)在孔中產(chǎn)生冗雜電子信號(hào)，導(dǎo)致不再與單個(gè)原初DNA模版分子相符。但是我們現(xiàn)在開(kāi)發(fā)出了新的測(cè)序機(jī)器，能獲得可靠的測(cè)序結(jié)果，也可以用于不同的DNA模版，并且能與上百個(gè)納米孔組合，”文章第一作者之一，Church實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員P. Benjamin Stranges說(shuō)。

這個(gè)新的測(cè)序機(jī)器包括7個(gè)蛋白質(zhì)亞基，共同組成了一個(gè)復(fù)雜的納米孔，其中只有一個(gè)可以在正確的孔道開(kāi)放時(shí)間，正確的位置特異性與DNA聚合酶共軛。

此外，這一引擎還能同時(shí)在同一張芯片上單獨(dú)分析多個(gè)DNA序列，這比傳統(tǒng)的低通量測(cè)序技術(shù)要快，要便宜，而且通量也更加高，可以用于降低臨床的測(cè)序成本。

“我們能識(shí)別出79%-99%之間的正確核苷酸，背景噪音捕獲少于1.2%，”另外一位第一作者M(jìn)irkó Palla說(shuō)，“這是納米孔-SBS系統(tǒng)的一個(gè)顯著進(jìn)步。”

“這項(xiàng)技術(shù)是一個(gè)典型的例子，即我們對(duì)于活體生物在分子水平上的深入了解，能促進(jìn)巨大的技術(shù)進(jìn)步，”Wyss研究院主任Donald Ingbe博士說(shuō)，將生物大分子機(jī)器與合成膜結(jié)合在一起，然后整合到常規(guī)電子機(jī)器中去，就能創(chuàng)造一種全新的低成本基因診斷技術(shù)。

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