Nature：DNA重復(fù)序列是否致病取決于什么？(什么是「垃圾DNA」？)

Nature：DNA重復(fù)序列是否致病取決于什么？

2016年10月15日訊 DNA重復(fù)序列在人類基因組中是很常見的。重復(fù)序列已經(jīng)被提出作為一種進(jìn)化機(jī)制，但是它們可能與人類疾病相關(guān)?，F(xiàn)在，馬克斯-普朗克分子遺傳學(xué)研究所和Charité - Universit tsmedizin Berlin的科學(xué)家已經(jīng)證明，DNA重復(fù)序列是否與人類疾病相關(guān)，取決于它們在基因組中的位置，序列重復(fù)可能導(dǎo)致形成新的功能單位--稱為拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（TADs）。在《Nature》雜志上發(fā)表的一篇論文中，研究人員描述了不同大小的DNA重復(fù)序列，是如何產(chǎn)生新的TADs，重復(fù)的基因如何可以獲得新的功能。這種機(jī)制是“進(jìn)化過程中如何出現(xiàn)新的基因功能”的一種可能機(jī)制，并且對于人類遺傳突變的解釋，具有深遠(yuǎn)的影響。

拓?fù)湎嚓P(guān)的結(jié)構(gòu)域（簡稱TADs）是基因組中空間分離的區(qū)域。它們是長度為一百萬個堿基的DNA片段，包含一個或多個基因以及它們的調(diào)控元件（稱為增強(qiáng)子）。后者控制著一個基因何時、在哪些細(xì)胞中被打開或關(guān)閉。TADs通過邊界元素彼此相互分離，這樣一段TAD中的基因活性就與鄰近TADs中的基因活性無關(guān)。

通過研究SOX9基因區(qū)域中各種大小不同的重復(fù)片段，馬克斯-普朗克分子遺傳學(xué)研究所發(fā)育&疾病研究小組的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)了TADs一個以前未知的功能。SOX9基因負(fù)責(zé)一個轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這個轉(zhuǎn)錄因子對于骨骼和男性性發(fā)育具有重要的作用。通過分析基因組的三維結(jié)構(gòu)，研究人員證明兩個大的TADs位于SOX9基因區(qū)。其中一個TAD包含了SOX9基因及其調(diào)控元件；另外一個TAD包含兩個基因--KCNJ2和KCNJ16，兩個鉀通道及其調(diào)控元件。

各種類型的重復(fù)

在SOX9基因區(qū)域中的重復(fù)會導(dǎo)致完全不同的臨床現(xiàn)象。為了理解這些差異，研究人員調(diào)查了三個重復(fù)，它們都包括SOX9基因的調(diào)控元件以及其他各種長度的DNA片段。

所檢測的第一個重復(fù)可導(dǎo)致人類從女性到男性的性別反轉(zhuǎn)。盡管受影響的個體擁有兩個X染色體，但在形態(tài)上卻是男性?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這種重復(fù)僅影響發(fā)生在SOX9 TAD內(nèi)的DNA和調(diào)控元件。然而，令人驚訝的是，更大的重復(fù)--包括這個區(qū)域、但卻延伸到鄰近的基因KCNJ2和kcnj16從而包含相鄰TAD的片段，卻對性別決定沒有臨床效果。相比之下，更大的重復(fù)--不僅包含SOX9中的非編碼DNA而且也包含相鄰的KCNJ2基因，可導(dǎo)致Cooks綜合征，這是一種遺傳性的手/腳異常，特征是沒有指甲、手指和腳趾縮短。

TAD內(nèi)和TAD間的重復(fù)

這項研究的負(fù)責(zé)人Stefan Mundlos 指出：“我們必須區(qū)分TAD內(nèi)和TAD間重復(fù)，這取決于它們的位置。在性別反轉(zhuǎn)的情況下，TAD內(nèi)的調(diào)控元件（TAD內(nèi)）是重復(fù)的，而且效果依然限于該TAD。因此，只有該TAD中的基因是錯誤調(diào)控的，這意味著它被激活太多或太少。在SOX9基因的情況下，該基因的活性是增加的，從而導(dǎo)致男性性別的發(fā)育，即使受影響的個體從基因方面來說是女性?！?/p>

因為TADs在功能上是彼此相互分離，所以TAD內(nèi)重復(fù)只影響一個TAD，對相鄰的TADs并沒有影響。相反，在TAD間重復(fù)的情況下，不僅SOX9區(qū)的調(diào)控元件是重復(fù)的，而且兩個TADs之間的邊界也是重復(fù)的。重復(fù)的邊界定義了一個新的TAD（稱為neo-TAD），其包括基因組的重復(fù)區(qū)域，并使它從其余基因組分離開來。

Mundlos說：“一個neo-TAD的影響，取決于它包含的基因組元件。如果neo-TAD只包含調(diào)控元件，但沒有基因，那么它對機(jī)體沒有影響。鄰近基因規(guī)避了TAD邊界的調(diào)控元件，并且不受影響。然而，如果一個neo-TAD包含兩個調(diào)控元件和來自鄰近TAD的基因，那么后者就能被neo-TAD內(nèi)的調(diào)控元件（增強(qiáng)子）調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致基因錯表達(dá)，這可能會引發(fā)異?；蚣膊?。

具有基因和調(diào)控元件的TAD重復(fù)

這正是研究人員研究的第三種重復(fù)的情況，其會引發(fā)Cooks綜合征。這種新的TAD不僅包含了SOX9基因的調(diào)控元件，而且也包含KCNJ2基因的一份拷貝。然后，在neo-TAD中的KCNJ2基因被SOX9基因的調(diào)控元件所調(diào)控。因此，在發(fā)育過程中它在錯誤的時間和錯誤的組織中被激活，從而引起了與此綜合征相關(guān)的異常。

通過將TAD結(jié)構(gòu)用于遺傳變異的解釋，科學(xué)家們可以對基因突變的影響做出較之以前更為精確的預(yù)測。例如，這涉及到導(dǎo)致遺傳性疾病的重復(fù)以及癌細(xì)胞中的改變，其中重復(fù)經(jīng)常發(fā)生。

重復(fù)是進(jìn)化的一種驅(qū)動力。一個基因的重復(fù)可使得它的副本發(fā)展出與原來基因不同的新屬性，這仍然不受這個過程的影響。通過啟用neo-TADs中的調(diào)控元件和基因重復(fù)的新組合，這些重復(fù)可能代表著新基因功能出現(xiàn)的一種進(jìn)化機(jī)制。

什么是「垃圾DNA」？

破解超級細(xì)菌的防護(hù)罩：南極海綿找到了！造成人工受孕失敗的基因印記無形的「 *** 殺手」!? 來自空氣污染的威脅基因定序解開Y染色體的秘密：古代男性人口曾經(jīng)歷爆炸性增長 自從人類的基因組于2,000年完成定序，科學(xué)家們已確定人類超過30億堿基對的DNA序列當(dāng)中，只有1%-2%的DNA具有制造蛋白質(zhì)的功能，那么剩下的98%只能當(dāng)「垃圾DNA」嗎？其實它們正是阻止乳癌發(fā)生的關(guān)鍵角色！

「垃圾DNA」其實早在1960到1970年代就被科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)，之所以稱之為垃圾DNA (Junk DNA)，是因為這些DNA列不具備制造蛋白質(zhì)的指令。因此起初這些重復(fù)的DNA片段被認(rèn)為是沒有功能的非編碼DNA(Non-Coding DNA)。此類的DNA在所有物種的DNA中都存在。自從人類的基因組于2,000年完成定序，科學(xué)家們已確定人類超過30億堿基對的DNA序列當(dāng)中，只有1%-2%的DNA具有制造蛋白質(zhì)的功能，其余高達(dá)98%垃圾DNA的存在目的，一直都讓科學(xué)家們百思不得其解。

「垃圾DNA」其實一點都不垃圾

隨著近年的科學(xué)進(jìn)展，科學(xué)家漸漸發(fā)現(xiàn)其實很多非編碼DNA，實際上轉(zhuǎn)錄成非編碼RNA，而這些非編碼的RNA是否存在著功能一直存在許多爭議。2004年美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員也在酵母基因組的垃圾DNA中，發(fā)現(xiàn)了一種名叫SRG1的新基因。與其它基因不同，SRG1并不編碼蛋白質(zhì)的功能。但當(dāng)這個基因開啟時，它能透過阻止鄰近基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控臨近基因的表現(xiàn)。而后有數(shù)百篇的學(xué)術(shù)研究，紛紛指出垃圾DNA具有不同程度，或增強(qiáng)或抑制鄰近基因的調(diào)控功能。而人類的許多疾病，都與基因的調(diào)控息息相關(guān)。

垃圾DNA，阻止乳癌發(fā)生的關(guān)鍵角色

根據(jù)2016年二月份發(fā)表于《自然》( Nature Communications)期刊的文章表示，一群來自英國巴斯、劍橋大學(xué)和美國研究團(tuán)隊已經(jīng)透過最新研究確定，存在在基因間的垃圾DNA，其實能阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，因而有著抑制癌癥發(fā)生的功用。主導(dǎo)此研究的Adele Murrell博士指出，人類身體的細(xì)胞數(shù)量處在一定的平衡狀態(tài)，身體會自動生產(chǎn)足夠的細(xì)胞來取代死去的細(xì)胞，但有時控制這種增長的開關(guān)會失控，卡在一直 [開啟]的狀態(tài)，這時就可能導(dǎo)致腫瘤，而當(dāng)腫瘤增生越來越擁擠，改變形狀跑到其他組織或是血液內(nèi)，可能變成癌癥轉(zhuǎn)移(Metastasis)。

在這項獲得英國癌癥研究中心資助的研究中，研究團(tuán)隊已經(jīng)確定一條GNG12-AS1的非編碼RNA鏈，能防止生長開關(guān)卡住并抑制轉(zhuǎn)移。這種非編碼RNA常在乳腺癌患者當(dāng)中發(fā)現(xiàn)損壞，因此癌細(xì)胞無法得到抑制，造成擴(kuò)散。研究小組發(fā)現(xiàn)，這種非編碼RNA片段通過兩種機(jī)制維持細(xì)胞的健康：首先通過調(diào)節(jié)參與細(xì)胞復(fù)制的DIRAS3水平;第二通過抑制細(xì)胞改變形狀和準(zhǔn)備轉(zhuǎn)移的基因網(wǎng)絡(luò)。

該研究使用更小的干擾RNAs(Small interfering RNAs 或稱 siRNAs)，來阻止正在進(jìn)行這兩種機(jī)制的非編碼RNA，從而導(dǎo)致細(xì)胞改變形狀和轉(zhuǎn)化成游走細(xì)胞。然而，只有第一種方式影響DIRAS3和細(xì)胞周期。該小組預(yù)計，他們的發(fā)現(xiàn)可以用來了解其他的非編碼RNA的功能和發(fā)展有治療癌癥潛力的基因。 像這樣對非編碼區(qū)DNA的研究，能幫助人們?nèi)媪私獍┌Y的起因和發(fā)展，并將有助于癌癥用藥的開發(fā)，為癌癥治療的未來，指出精確的發(fā)展方向。曾經(jīng)被科學(xué)家斥之為「垃圾」的DNA，其實可能扮演著像是開關(guān)的或是基因調(diào)控的重要角色, 值得科學(xué)家更深入了解其背后的運作奧秘。

參考文章 psrast/junkdna. nature/nms/2016/160202/nms10406/full/nms10406 圖片來源： ca2-health/aging/2014/11/12/%E4%B9%B3%E7%99%8C%E7%AF%A9%E6%AA%A2

本文授權(quán)轉(zhuǎn)載自： 基因領(lǐng)域最專業(yè)媒體團(tuán)隊－基因線上GENEONLINE

話題： 乳癌, 基因, 癌癥, 癌細(xì)胞

為什么重復(fù)序列越多的DNA復(fù)性越快

原理是這昂的：
重復(fù)序列多，說明這一段DNA序列是由很多相同的序列加以重復(fù)而組成的。復(fù)性過程是兩條互補(bǔ)的雙鏈結(jié)合的過程，如果重復(fù)序列多的話，那么互補(bǔ)的兩個序列更容易遇見而復(fù)性。

舉個例子，比如ATATATAT這個序列，和ATCGATCG這個序列相比，"AT"這個重復(fù)更容易遇見“AT”這個重復(fù)來復(fù)性，而“ATCG”這個重復(fù)則不容易遇見ATCG這個重復(fù)，因此前者互補(bǔ)的概率是后者的2倍，也就是說，前者容易復(fù)性。

明白？

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我是三樓。
你的這句話“比如說甲鏈中一個“AT”只能與乙鏈中相應(yīng)的兩個“TA”形成氫鍵，而不能與其它的“TA”形成氫鍵?！笔清e誤的。因為堿基的互補(bǔ)并不依賴于位置，只要遇到能夠互補(bǔ)的堿基，就能形成氫鍵。例如在我的例子中，第一個AT是可以和第二個或者第三個AT互補(bǔ)產(chǎn)生氫鍵的。

注意，在宏觀上，DNA退火只是從單鏈重新回到雙鏈的過程，并不要求和變形之前的DNA要完全一致。事實上，在多拷貝重復(fù)序列的退火過程中，是很容易發(fā)現(xiàn)滑動錯配的現(xiàn)象的。

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