血友病的替代療法(血友病的最新治療方法)

血友病的替代療法

是目前最有效的治療手段。主張盡早治療，將凝血因子提高到止血水平，避免出血并發(fā)征，防止功能喪失。但目前全世界尚有80%患者沒(méi)有任何替代治療。血漿制品的產(chǎn)率僅5%-10%，隨血源緊張將越來(lái)越匱乏與昂貴。

（一）人FVIII濃縮物：近15年隨著病毒滅活技術(shù)的改進(jìn)（干熱法-HIV?，有機(jī)溶劑加表面活性劑方法-HCV?，二步病毒滅活法-HAV?），血漿篩選的規(guī)范化（PCR），血制品的安全性大大提高，血源傳播性疾病如肝炎，愛(ài)滋病發(fā)生率明顯降低。

中純度：含F(xiàn)VIII 1-3U/mg，每1U/kg可使血漿FVIII水平提高2%，含VWF，也可用于VWD治療。體內(nèi)半壽期為8-12小時(shí)。副作用：病毒感染，抗FVIII抑制物產(chǎn)生。

高濃度：含F(xiàn)VIII 50-200U/mg，利用層析技術(shù)制備，不含VWF。

超高純度：含F(xiàn)VIII 3000U/mg，利用離子交換層析或單克隆抗體技術(shù)制備，不含VWF，

主要用于FVIII抑制物(中高滴度, 10-30BU)的治療。

（二）重組FVIII濃縮物（rFVIII）：通過(guò)基因克隆技術(shù)表達(dá)，1990年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，其生物活性，半壽期與血漿FVIII相似，安全，無(wú)病毒污染。但價(jià)格昂貴，也可產(chǎn)生抗體。目前在加拿大與愛(ài)爾蘭幾乎所有血友病患者，美國(guó)70%以上重型HA采用rFVIII治療。主要用于重型血友病A和抑制物的治療。

第一代rFVIII（全長(zhǎng)FVIII）：利用人體白蛋白作為穩(wěn)定劑。

第二代rFVIII（BDD）：利用蔗糖代替蛋白作為穩(wěn)定劑，F(xiàn)VIII無(wú)B區(qū)，但仍保留其活性，生化特性基本同血漿制品。由于不含其他人類(lèi)蛋白，無(wú)免疫活性，更安全，有效。使用BDD時(shí)，一期法FVIII：C測(cè)定低于正常50%，推薦二期法或發(fā)色底物法可得理想結(jié)果。

第三代rFVIII：利用鼠單抗，不含人和動(dòng)物蛋白，尚處臨床試驗(yàn)階段。未來(lái)若干年內(nèi)，轉(zhuǎn)基因方法生產(chǎn)的人血漿制品的產(chǎn)量將大幅度提高，有望滿(mǎn)足全世界血友病患者的需要。

（三）豬FVIII濃縮物：多數(shù)抑制物對(duì)豬FⅧ的親和性比對(duì)人FⅧ親和性差，不易與人FⅧ抗體發(fā)生交叉反應(yīng),，用于高反應(yīng)型抑制物且嚴(yán)重出血患者的治療。付作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少（5%-10%），多與劑量有關(guān)，偶爾有變態(tài)反應(yīng)，未經(jīng)病毒滅活。豬與人FⅧ有交叉免疫性，約30%產(chǎn)生抗豬FⅧ抗體，造成耐藥。強(qiáng)調(diào)開(kāi)始足量，迅速降低抗體，抗體滴度<5BU：50u/kg；5-30BU：75-100u/kg；>30U：100-150u/kg 。最近重組的豬FVIII進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)：重組人-豬FⅧ混合物利用抗原性較弱的無(wú)B區(qū)的豬FVIII序列替代人FVIII A2，活化的肽-A3和C2序列，以降低免疫原性與抗原性，可望成為治療抑制物的新制劑。

（四）FVIII旁路制劑-不依賴(lài)FVIII/FIX的止血的制劑

其作用原理是繞開(kāi)內(nèi)源性凝血途徑，通過(guò)補(bǔ)充外源或共同凝血途徑中所需的凝血因子同樣可達(dá)到凝血終點(diǎn)。

（1）凝血酶原復(fù)合物(PCC)：含F(xiàn)II，F(xiàn)IX，F(xiàn)X和FVII，主要用于血友病B的治療。PCC (無(wú)肝素)還被作為“旁路制劑”廣泛用于產(chǎn)生FVIII抑制物患者出血的治療，75-125U/kg/次，有效率50-60%?？梢鹧ǎL(zhǎng)期制動(dòng)如術(shù)后患者不主張用。1974年國(guó)際血栓與止血委員會(huì)建議每ml PCC中加入5-10U肝素以防止血栓。

（2）激活的凝血酶原復(fù)合物(APCC)：含一定量的“FⅧ抑制物旁路活性“（Factor eight inhibitor bypassing activity，F(xiàn)EIBA）的PCC（亦稱(chēng)抗抑制物凝血復(fù)合物），已有兩種產(chǎn)品Autoplex”(Batex hyland) 50U/kg和FEIBA(Immuno)，50-75U/kg，q8-12h。用于產(chǎn)生抑制物的血友病A出血的治療，有效率達(dá)40%-60%。副作用：血栓發(fā)生率為1%-2%，反復(fù)大量使用，肝臟病，抗凝血酶缺乏時(shí)易發(fā)生，如使用3-4次后無(wú)效，則不應(yīng)再用。

血友病的最新治療方法

血友病甲是一種與X染色體基因有關(guān)的出血性隱性遺傳病。大約每5000-10000個(gè)男性中就有一個(gè)血友病甲患者。病人因反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性出血，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，或畸形致殘。

親屬活體脾臟移植治療血友病甲始于20世紀(jì)60年代。據(jù)了解，國(guó)內(nèi)一家醫(yī)院對(duì)血友病甲患者進(jìn)行脾臟移植治療后，接受手術(shù)的病人移植的脾臟出現(xiàn)了不同程度的功能喪失和萎縮。

據(jù)專(zhuān)家介紹，同種脾臟移植術(shù)除了風(fēng)險(xiǎn)大以外，患者體內(nèi)還不可避免地出現(xiàn)兩種類(lèi)型的排斥反應(yīng)，還需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，費(fèi)用極其昂貴。經(jīng)過(guò)移植后，無(wú)一例外地出現(xiàn)移植的脾臟存活時(shí)間短，并出現(xiàn)不同程度的纖維化、萎縮。而對(duì)于提供脾臟的健康人來(lái)說(shuō)，術(shù)后增加了發(fā)生脾切除后兇險(xiǎn)感染的可能性。

目前國(guó)際通用的治療血友病甲的方法是利用高純化抗血友病甲球蛋白、重組8因子等進(jìn)行替代治療，在發(fā)達(dá)國(guó)家這一方法已取得很好的療效，其治療費(fèi)用少于脾臟移植，且安全性高，已成為歐美國(guó)家血友病甲患者的主要治療手段。利用自身干細(xì)胞轉(zhuǎn)入8因子基因回輸?shù)确椒ㄖ委熝巡∫苍谔剿髦小?br>
在我國(guó)，有些醫(yī)院的某些醫(yī)生仍在向血友病患者大力推薦這種手術(shù)，而且問(wèn)題的關(guān)鍵在于：這一手術(shù)前，絕大多數(shù)患者并未對(duì)術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)及抗排異藥的價(jià)格有清楚的了解，這里涉及到病人的知情權(quán)受侵害的問(wèn)題。因此，我們的觀(guān)點(diǎn)是：堅(jiān)決反對(duì)用親屬活體脾臟移植治療血友病，還病人以知情權(quán)。

相關(guān)問(wèn)題：
1、療效，我們聯(lián)絡(luò)到的這些病友，手術(shù)效果最好的在手術(shù)后頭幾天因子水平最多達(dá)到20%這個(gè)水平，在 術(shù)后約1個(gè)月左右開(kāi)始回落，目前孫**的因子也只在10%這個(gè)水平，其因子水平還是血友病患者，只是右中度變?yōu)檩p度，自發(fā)出血可能會(huì)少些。

2、 費(fèi)用，除手術(shù)期間需要支付高昂的手術(shù)費(fèi)用，病人如果要維持移植脾臟的功能，需要終生服用抗排異藥物，用藥量根據(jù)個(gè)人情況有所不同，多的每月近萬(wàn)元，少得也要每月3000多，還有檢查費(fèi)用等等。其經(jīng)濟(jì)壓力對(duì)于血友病患者及普通的家庭來(lái)說(shuō)是難以承受的。如果，不做手術(shù)，單純的使用凝血因子，每月的平均費(fèi)用大約在1000-2000元即可，且副作用很小。

3、 夸大與回避，電話(huà)中病友都提到，醫(yī)院對(duì)于手術(shù)的效果一味夸大，對(duì)其副作用則變得“輕描淡寫(xiě)”，兩家醫(yī)院的醫(yī)生都曾用“治愈”“根治”這種詞來(lái)形容療效，而副作用及治療后的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就少有提及了。更有甚者，哈爾濱醫(yī)醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院姜**大夫居然用“小白藥片片”來(lái)形容抗排異藥物。病人在手術(shù)之后才知道抗排異藥物的實(shí)際價(jià)格和副作用。對(duì)于這種“回避”是否是“有意”的，我們還希望做進(jìn)一步的調(diào)查。

4、 問(wèn)題：血友病是一種慢性疾病，在血友病的治療領(lǐng)域用凝血因子替代治療，已經(jīng)經(jīng)多方面證明，是治療血友病最行之有效的。為什么我們的一些醫(yī)院和一些大夫還要采用那種像治療晚期慢性腎炎、晚期白血病、晚期肝硬化，那些“惡性疾病”才采用的器官移植來(lái)治療血友??？通過(guò)電話(huà)我們還了解到，接受手術(shù)的病人，都面臨著手術(shù)后，“抗排異藥物費(fèi)用高昂”、“療效差”、“手術(shù)費(fèi)高”、“家庭經(jīng)濟(jì)條件負(fù)擔(dān)過(guò)重”等問(wèn)題。試想，如果接受手術(shù)的病人不是手術(shù)的“最大受益者”，那誰(shuí)又會(huì)是“最大受益者”呢？

血友病簡(jiǎn)介：

血友病是一組先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障礙的出血性疾病。其中包括血友病甲（因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病乙（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及血友病丙（因子Ⅺ、PTA缺乏）。血友病甲多見(jiàn)，約為血友病乙的七倍。

病因
血友病是一組先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏為典型的性聯(lián)隱性遺傳，由女性傳遞，男性發(fā)病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色體?；疾∧行耘c正常女性婚配，子女中男性均正常，女性為傳遞者；正常男性與傳遞者女性婚配，子女中男性半數(shù)為患者，女性半數(shù)為傳遞者；患者男性與傳遞者女性婚配，所生男孩半數(shù)有血友病，所生女孩半數(shù)為血友病，半數(shù)為傳遞者。約30％無(wú)家族史，其發(fā)病可能因基因突變所致。
因子Ⅸ缺乏的遺傳方式與血友病甲相同，但女性傳遞者中，因子Ⅸ水平較低，有出血傾向。因子X(jué)1缺乏，均導(dǎo)致血液凝血活酶形成發(fā)生障礙，凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而易發(fā)生出血。

治療
一、局部止血治療：包括局部壓迫、放置冰袋、局部用血漿、止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等。
二、替代療法。
（一）輸血漿：為輕型血友病的首選有效療法。新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含有所有的凝血因子。故對(duì)嚴(yán)重出血，必須用因子Ⅸ濃縮劑。
（二）冷沉淀物：所含因子Ⅷ較新鮮血漿高5~10倍。須冷凍干燥存于－20°C下，室溫下放1小時(shí)活性即喪失50％，故應(yīng)于1小時(shí)之內(nèi)輸完。
（三）中純度因子Ⅷ制劑已被廣泛用于臨床。
（四）凝血酶原復(fù)合物濃縮劑。
三、去氨基－D－精氨酸血管加壓素。
四、腎上腺皮質(zhì)激素：改善毛細(xì)血管通透性，對(duì)控制血尿、加速急性關(guān)節(jié)積血的吸收及對(duì)有Ⅷ因子抗體的患者有一定療效，可與輸血漿及濃縮劑合用。
五、抗纖溶藥物：常用6－氨基已酸，有血尿及腦出血者禁用。
六、達(dá)那唑。。
七、避免創(chuàng)傷或較重的體力活動(dòng)。盡量避免注射和手術(shù)。
八、禁服影響血小板功能的藥物：如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等?；钛龅闹胁菟幰鄳?yīng)避免。
九、花生衣：有抗纖溶作用?？蓽p輕出血，縮短凝血時(shí)間，但不能提高凝血因子水平?；ㄉ?g／日。
[臨床表現(xiàn)]
自發(fā)或輕微外傷后出現(xiàn)皮下大片瘀血或肌肉深部血腫、局部紫黑，粘膜出血以鼻衄、牙齦出血多見(jiàn)，消化道出血不多見(jiàn)，膀胱、腎、肺及胸膜出血均少見(jiàn)，顱內(nèi)出血雖不多見(jiàn)，但可危及生命。
關(guān)節(jié)病變主要表現(xiàn)為腫痛，反復(fù)出現(xiàn)引起慢性增生性關(guān)節(jié)炎，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，喪失功能。
[診斷要點(diǎn)]
(1)發(fā)病多在初學(xué)走路的幼兒和學(xué)齡兒童。
(2)輕微外傷或小手術(shù)后，出血不止，遷延數(shù)日、數(shù)月，甚至威脅生命。
(3)出血：皮膚大片瘀血或肌肉深部血腫，鼻衄、牙齦等粘膜出血等。
(4)關(guān)節(jié)病變：急性期以腫痛為主。
(5)實(shí)驗(yàn)室檢查：
①篩選試驗(yàn)：血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及血塊退縮時(shí)間正常，凝血時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間及凝血活酶生成時(shí)間延長(zhǎng)，血清凝血酶原時(shí)間縮短。
②定性實(shí)驗(yàn)：凝血活酶生成試驗(yàn)及糾正實(shí)驗(yàn)，簡(jiǎn)易凝血活酶生成糾正實(shí)驗(yàn)對(duì)血友病定型有確診意義：
能被正常硫酸鋇吸附血漿糾正而不能被正常血清糾正的為血友病甲。
不能被正常硫酸鋇吸附血漿糾正而能被正常血清糾正的為血友病乙。
均能被正常硫酸鋇吸附血漿和正常血清糾正的為血友病丙。
[鑒別診斷]
應(yīng)與血管性假性血友病鑒別，血管性假性血友病由ⅧR、Ag、ⅧR：WF缺如或減低引起，而Ⅷ：C活性減低也可能引起，典型血管性假性血友病有家族史，常染色體顯性遺傳即男、女都可以得病，父母都可遺傳。臨床主要表現(xiàn)為粘膜、皮下出血，和少數(shù)關(guān)節(jié)、肌肉出血，但一般無(wú)關(guān)節(jié)畸形，出血時(shí)間延長(zhǎng)或阿斯匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性，Ⅷ：C、ⅧR：RCOF及ⅧR：Ag者減低，可助診斷和鑒別診斷。
變異型血管性假性血友病可呈常染色體隱性遺傳，父母親可無(wú)臨床表現(xiàn)，無(wú)遺傳史，出血癥狀較嚴(yán)重，出血時(shí)間，ⅧR：RCOF一至數(shù)項(xiàng)正常，但ⅧR：Ag交叉免疫電泳異常，可助鑒別。
[家庭應(yīng)急處理]
(1)盡量避免手術(shù)或外傷。
(2)局部壓迫或冷敷止血，也可貼敷新鮮血漿浸膏。
(3)云南白藥、三七粉局部使用可達(dá)局部止血作用。
(4)有新鮮血腫或關(guān)節(jié)積血時(shí)，應(yīng)臥床休息，減少活動(dòng)。
(5)急性期可口服強(qiáng)的松每日40～60mg，分三次服用；口服避孕藥能緩解女性患者月經(jīng)多。
(6)出血嚴(yán)重或持續(xù)不止時(shí)，應(yīng)送往醫(yī)院輸新鮮全血或血漿及其它制品。
白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。表現(xiàn)為正常血細(xì)胞生成減少，周?chē)准?xì)胞發(fā)生質(zhì)和量的異常，白細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞(即白血病細(xì)胞)在骨髓或其他造血組織中進(jìn)行性、失控制的異常增生。浸潤(rùn)并損害各種組織，產(chǎn)生不同癥狀。根據(jù)白血病的病程及細(xì)胞形態(tài)學(xué)可將白血病分為：

(1)急性白血病 病情發(fā)展迅速，骨髓及周?chē)兄饕钱惓Ｔ己陀字杉?xì)胞。其自然病程多在6個(gè)月以?xún)?nèi)。急性白血病又分：A．急性淋巴細(xì)胞白血病(急淋)；B．急性非淋巴細(xì)胞白血病(急非淋)。包括急性粒細(xì)胞白血病(急粒)、急性單核細(xì)胞白血病(急單)。

(2)慢性白血病病程較長(zhǎng)，骨髓及血中主要是較成熟的異常細(xì)胞，其次為幼稚細(xì)胞。自然病程多在一年以上。慢性白血病主要包括：慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒)：慢性淋巴細(xì)胞白血病(慢淋)；多毛細(xì)胞白血?。挥琢馨图?xì)胞白血病。

(3)特殊類(lèi)型白血病如低增生性白血病、綠色瘤或粒細(xì)胞肉瘤、嗜酸粒細(xì)胞白血病、嗜堿粒細(xì)胞白血病等。

白血病是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，我國(guó)已將其列入重點(diǎn)防治的十大惡性腫瘤之一。白血病占惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的5％左右，發(fā)病以?xún)和颓嗄昃佣啵谖覈?guó)各年齡組惡性腫瘤的死亡率中占第六位(男性)和第八位(女性)，在兒童及35歲以下的人群中則占第一位。觀(guān)察白血病年齡別發(fā)病率曲線(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在5歲以下及15—20歲間有兩個(gè)小高峰，在40歲以后隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高，高峰年齡在60歲以后。但各型白血病發(fā)病年齡不盡相同。根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)白血病的發(fā)病率大城市高于農(nóng)村，油田和污染地區(qū)的發(fā)病率明顯增高，男性賂高于女性。就各型白血病來(lái)看急性多于慢性。根據(jù)我國(guó)1986—1988年調(diào)查資料，各型白血病的發(fā)病率以急非淋最高，其次為急淋、慢粒，慢淋和特殊類(lèi)型最低。

人類(lèi)白血病的確切病因至今未明。有關(guān)研究表明，病毒可能是主要的因素，此外尚有遺傳因素、放射、化學(xué)毒物和藥物等因素。某些染色體的異常與白血病的發(fā)生也有直接關(guān)系，染色體的斷裂和易位可使癌基因激活或位置發(fā)生移動(dòng)，染色體內(nèi)基因結(jié)構(gòu)的改變可直接引起細(xì)胞發(fā)生突變。免疫功能的降低，也有助于白血病的發(fā)生。

40年代以前，白血病被認(rèn)為是“不治之癥”。診斷后除了輸血等支持療法外，一般無(wú)其他特殊治療。進(jìn)入70年代，在綜合支持療法的基礎(chǔ)上，采取聯(lián)合化療、免疫治療、細(xì)胞生長(zhǎng)因子與造血干細(xì)胞移植、中醫(yī)治療等有計(jì)劃地科學(xué)綜合療法，使患者緩解率明顯提高，緩解期、生存期，特別是無(wú)癥狀存活期延長(zhǎng)，相當(dāng)一部分病人長(zhǎng)期存活，甚至治愈。如兒童急性淋巴細(xì)胞白血病緩解率可達(dá)90％以上，5年生存率超過(guò)50％，其中約40％以上已得到治愈。其他類(lèi)型白血病緩解率已達(dá)g0％以上，3年以上生存率已達(dá)20%以上。

怎么治療血友病？

血友病是一種遺傳性血液凝固不正常的疾病，表現(xiàn)為身體各部輕微創(chuàng)傷即出血和出血時(shí)間延長(zhǎng)。

【處方】

組成：花生衣18克，紅棗10枚。

制作與用法：花生衣和紅棗水煎服。

功效：止血。

主治：血友病、鼻出血、齒齦出血、紫癜。

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