是目前最有效的治療手段。主張盡早治療,將凝血因子提高到止血水平,避免出血并發(fā)征,防止功能喪失。但目前全世界尚有80%患者沒(méi)有任何替代治療。血漿制品的產(chǎn)率僅5%-10%,隨血源緊張將越來(lái)越匱乏與昂貴。
(一)人FVIII濃縮物:近15年隨著病毒滅活技術(shù)的改進(jìn)(干熱法-HIV?,有機(jī)溶劑加表面活性劑方法-HCV?,二步病毒滅活法-HAV?),血漿篩選的規(guī)范化(PCR),血制品的安全性大大提高,血源傳播性疾病如肝炎,愛(ài)滋病發(fā)生率明顯降低。
中純度:含F(xiàn)VIII 1-3U/mg,每1U/kg可使血漿FVIII水平提高2%,含VWF,也可用于VWD治療。體內(nèi)半壽期為8-12小時(shí)。副作用:病毒感染,抗FVIII抑制物產(chǎn)生。
高濃度:含F(xiàn)VIII 50-200U/mg,利用層析技術(shù)制備,不含VWF。
超高純度:含F(xiàn)VIII 3000U/mg,利用離子交換層析或單克隆抗體技術(shù)制備,不含VWF,
主要用于FVIII抑制物(中高滴度, 10-30BU)的治療。
(二)重組FVIII濃縮物(rFVIII):通過(guò)基因克隆技術(shù)表達(dá),1990年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn),其生物活性,半壽期與血漿FVIII相似,安全,無(wú)病毒污染。但價(jià)格昂貴,也可產(chǎn)生抗體。目前在加拿大與愛(ài)爾蘭幾乎所有血友病患者,美國(guó)70%以上重型HA采用rFVIII治療。主要用于重型血友病A和抑制物的治療。
第一代rFVIII(全長(zhǎng)FVIII):利用人體白蛋白作為穩(wěn)定劑。
第二代rFVIII(BDD):利用蔗糖代替蛋白作為穩(wěn)定劑,F(xiàn)VIII無(wú)B區(qū),但仍保留其活性,生化特性基本同血漿制品。由于不含其他人類(lèi)蛋白,無(wú)免疫活性,更安全,有效。使用BDD時(shí),一期法FVIII:C測(cè)定低于正常50%,推薦二期法或發(fā)色底物法可得理想結(jié)果。
第三代rFVIII:利用鼠單抗,不含人和動(dòng)物蛋白,尚處臨床試驗(yàn)階段。未來(lái)若干年內(nèi),轉(zhuǎn)基因方法生產(chǎn)的人血漿制品的產(chǎn)量將大幅度提高,有望滿(mǎn)足全世界血友病患者的需要。
(三)豬FVIII濃縮物:多數(shù)抑制物對(duì)豬FⅧ的親和性比對(duì)人FⅧ親和性差,不易與人FⅧ抗體發(fā)生交叉反應(yīng),,用于高反應(yīng)型抑制物且嚴(yán)重出血患者的治療。付作用:輕度發(fā)熱,皮疹,血小板減少(5%-10%),多與劑量有關(guān),偶爾有變態(tài)反應(yīng),未經(jīng)病毒滅活。豬與人FⅧ有交叉免疫性,約30%產(chǎn)生抗豬FⅧ抗體,造成耐藥。強(qiáng)調(diào)開(kāi)始足量,迅速降低抗體,抗體滴度<5BU:50u/kg;5-30BU:75-100u/kg;>30U:100-150u/kg 。最近重組的豬FVIII進(jìn)入一期臨床試驗(yàn):重組人-豬FⅧ混合物利用抗原性較弱的無(wú)B區(qū)的豬FVIII序列替代人FVIII A2,活化的肽-A3和C2序列,以降低免疫原性與抗原性,可望成為治療抑制物的新制劑。
(四)FVIII旁路制劑-不依賴(lài)FVIII/FIX的止血的制劑
其作用原理是繞開(kāi)內(nèi)源性凝血途徑,通過(guò)補(bǔ)充外源或共同凝血途徑中所需的凝血因子同樣可達(dá)到凝血終點(diǎn)。
(1)凝血酶原復(fù)合物(PCC):含F(xiàn)II,F(xiàn)IX,F(xiàn)X和FVII,主要用于血友病B的治療。PCC (無(wú)肝素)還被作為“旁路制劑”廣泛用于產(chǎn)生FVIII抑制物患者出血的治療,75-125U/kg/次,有效率50-60%??梢鹧ǎL(zhǎng)期制動(dòng)如術(shù)后患者不主張用。1974年國(guó)際血栓與止血委員會(huì)建議每ml PCC中加入5-10U肝素以防止血栓。
(2)激活的凝血酶原復(fù)合物(APCC):含一定量的“FⅧ抑制物旁路活性“(Factor eight inhibitor bypassing activity,F(xiàn)EIBA)的PCC(亦稱(chēng)抗抑制物凝血復(fù)合物),已有兩種產(chǎn)品Autoplex”(Batex hyland) 50U/kg和FEIBA(Immuno),50-75U/kg,q8-12h。用于產(chǎn)生抑制物的血友病A出血的治療,有效率達(dá)40%-60%。副作用:血栓發(fā)生率為1%-2%,反復(fù)大量使用,肝臟病,抗凝血酶缺乏時(shí)易發(fā)生,如使用3-4次后無(wú)效,則不應(yīng)再用。
血友病甲是一種與X染色體基因有關(guān)的出血性隱性遺傳病。大約每5000-10000個(gè)男性中就有一個(gè)血友病甲患者。病人因反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性出血,導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷,或畸形致殘。
親屬活體脾臟移植治療血友病甲始于20世紀(jì)60年代。據(jù)了解,國(guó)內(nèi)一家醫(yī)院對(duì)血友病甲患者進(jìn)行脾臟移植治療后,接受手術(shù)的病人移植的脾臟出現(xiàn)了不同程度的功能喪失和萎縮。
據(jù)專(zhuān)家介紹,同種脾臟移植術(shù)除了風(fēng)險(xiǎn)大以外,患者體內(nèi)還不可避免地出現(xiàn)兩種類(lèi)型的排斥反應(yīng),還需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑,費(fèi)用極其昂貴。經(jīng)過(guò)移植后,無(wú)一例外地出現(xiàn)移植的脾臟存活時(shí)間短,并出現(xiàn)不同程度的纖維化、萎縮。而對(duì)于提供脾臟的健康人來(lái)說(shuō),術(shù)后增加了發(fā)生脾切除后兇險(xiǎn)感染的可能性。
目前國(guó)際通用的治療血友病甲的方法是利用高純化抗血友病甲球蛋白、重組8因子等進(jìn)行替代治療,在發(fā)達(dá)國(guó)家這一方法已取得很好的療效,其治療費(fèi)用少于脾臟移植,且安全性高,已成為歐美國(guó)家血友病甲患者的主要治療手段。利用自身干細(xì)胞轉(zhuǎn)入8因子基因回輸?shù)确椒ㄖ委熝巡∫苍谔剿髦小?br>
在我國(guó),有些醫(yī)院的某些醫(yī)生仍在向血友病患者大力推薦這種手術(shù),而且問(wèn)題的關(guān)鍵在于:這一手術(shù)前,絕大多數(shù)患者并未對(duì)術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)及抗排異藥的價(jià)格有清楚的了解,這里涉及到病人的知情權(quán)受侵害的問(wèn)題。因此,我們的觀(guān)點(diǎn)是:堅(jiān)決反對(duì)用親屬活體脾臟移植治療血友病,還病人以知情權(quán)。
相關(guān)問(wèn)題:
1、療效,我們聯(lián)絡(luò)到的這些病友,手術(shù)效果最好的在手術(shù)后頭幾天因子水平最多達(dá)到20%這個(gè)水平,在 術(shù)后約1個(gè)月左右開(kāi)始回落,目前孫**的因子也只在10%這個(gè)水平,其因子水平還是血友病患者,只是右中度變?yōu)檩p度,自發(fā)出血可能會(huì)少些。
2、 費(fèi)用,除手術(shù)期間需要支付高昂的手術(shù)費(fèi)用,病人如果要維持移植脾臟的功能,需要終生服用抗排異藥物,用藥量根據(jù)個(gè)人情況有所不同,多的每月近萬(wàn)元,少得也要每月3000多,還有檢查費(fèi)用等等。其經(jīng)濟(jì)壓力對(duì)于血友病患者及普通的家庭來(lái)說(shuō)是難以承受的。如果,不做手術(shù),單純的使用凝血因子,每月的平均費(fèi)用大約在1000-2000元即可,且副作用很小。
3、 夸大與回避,電話(huà)中病友都提到,醫(yī)院對(duì)于手術(shù)的效果一味夸大,對(duì)其副作用則變得“輕描淡寫(xiě)”,兩家醫(yī)院的醫(yī)生都曾用“治愈”“根治”這種詞來(lái)形容療效,而副作用及治療后的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就少有提及了。更有甚者,哈爾濱醫(yī)醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院姜**大夫居然用“小白藥片片”來(lái)形容抗排異藥物。病人在手術(shù)之后才知道抗排異藥物的實(shí)際價(jià)格和副作用。對(duì)于這種“回避”是否是“有意”的,我們還希望做進(jìn)一步的調(diào)查。
4、 問(wèn)題:血友病是一種慢性疾病,在血友病的治療領(lǐng)域用凝血因子替代治療,已經(jīng)經(jīng)多方面證明,是治療血友病最行之有效的。為什么我們的一些醫(yī)院和一些大夫還要采用那種像治療晚期慢性腎炎、晚期白血病、晚期肝硬化,那些“惡性疾病”才采用的器官移植來(lái)治療血友???通過(guò)電話(huà)我們還了解到,接受手術(shù)的病人,都面臨著手術(shù)后,“抗排異藥物費(fèi)用高昂”、“療效差”、“手術(shù)費(fèi)高”、“家庭經(jīng)濟(jì)條件負(fù)擔(dān)過(guò)重”等問(wèn)題。試想,如果接受手術(shù)的病人不是手術(shù)的“最大受益者”,那誰(shuí)又會(huì)是“最大受益者”呢?
血友病簡(jiǎn)介:
血友病是一組先天性凝血因子缺乏,以致凝血活酶生成障礙的出血性疾病。其中包括血友病甲(因子Ⅷ、AHG缺乏),血友病乙(因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏)及血友病丙(因子Ⅺ、PTA缺乏)。血友病甲多見(jiàn),約為血友病乙的七倍。
病因
血友病是一組先天性凝血因子缺乏,以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏為典型的性聯(lián)隱性遺傳,由女性傳遞,男性發(fā)病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色體?;疾∧行耘c正常女性婚配,子女中男性均正常,女性為傳遞者;正常男性與傳遞者女性婚配,子女中男性半數(shù)為患者,女性半數(shù)為傳遞者;患者男性與傳遞者女性婚配,所生男孩半數(shù)有血友病,所生女孩半數(shù)為血友病,半數(shù)為傳遞者。約30%無(wú)家族史,其發(fā)病可能因基因突變所致。
因子Ⅸ缺乏的遺傳方式與血友病甲相同,但女性傳遞者中,因子Ⅸ水平較低,有出血傾向。因子X(jué)1缺乏,均導(dǎo)致血液凝血活酶形成發(fā)生障礙,凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟?,纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而易發(fā)生出血。
治療
一、局部止血治療:包括局部壓迫、放置冰袋、局部用血漿、止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等。
二、替代療法。
(一)輸血漿:為輕型血友病的首選有效療法。新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含有所有的凝血因子。故對(duì)嚴(yán)重出血,必須用因子Ⅸ濃縮劑。
(二)冷沉淀物:所含因子Ⅷ較新鮮血漿高5~10倍。須冷凍干燥存于-20°C下,室溫下放1小時(shí)活性即喪失50%,故應(yīng)于1小時(shí)之內(nèi)輸完。
(三)中純度因子Ⅷ制劑已被廣泛用于臨床。
(四)凝血酶原復(fù)合物濃縮劑。
三、去氨基-D-精氨酸血管加壓素。
四、腎上腺皮質(zhì)激素:改善毛細(xì)血管通透性,對(duì)控制血尿、加速急性關(guān)節(jié)積血的吸收及對(duì)有Ⅷ因子抗體的患者有一定療效,可與輸血漿及濃縮劑合用。
五、抗纖溶藥物:常用6-氨基已酸,有血尿及腦出血者禁用。
六、達(dá)那唑。。
七、避免創(chuàng)傷或較重的體力活動(dòng)。盡量避免注射和手術(shù)。
八、禁服影響血小板功能的藥物:如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等?;钛龅闹胁菟幰鄳?yīng)避免。
九、花生衣:有抗纖溶作用??蓽p輕出血,縮短凝血時(shí)間,但不能提高凝血因子水平?;ㄉ?g/日。
[臨床表現(xiàn)]
自發(fā)或輕微外傷后出現(xiàn)皮下大片瘀血或肌肉深部血腫、局部紫黑,粘膜出血以鼻衄、牙齦出血多見(jiàn),消化道出血不多見(jiàn),膀胱、腎、肺及胸膜出血均少見(jiàn),顱內(nèi)出血雖不多見(jiàn),但可危及生命。
關(guān)節(jié)病變主要表現(xiàn)為腫痛,反復(fù)出現(xiàn)引起慢性增生性關(guān)節(jié)炎,導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,喪失功能。
[診斷要點(diǎn)]
(1)發(fā)病多在初學(xué)走路的幼兒和學(xué)齡兒童。
(2)輕微外傷或小手術(shù)后,出血不止,遷延數(shù)日、數(shù)月,甚至威脅生命。
(3)出血:皮膚大片瘀血或肌肉深部血腫,鼻衄、牙齦等粘膜出血等。
(4)關(guān)節(jié)病變:急性期以腫痛為主。
(5)實(shí)驗(yàn)室檢查:
①篩選試驗(yàn):血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及血塊退縮時(shí)間正常,凝血時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間及凝血活酶生成時(shí)間延長(zhǎng),血清凝血酶原時(shí)間縮短。
②定性實(shí)驗(yàn):凝血活酶生成試驗(yàn)及糾正實(shí)驗(yàn),簡(jiǎn)易凝血活酶生成糾正實(shí)驗(yàn)對(duì)血友病定型有確診意義:
能被正常硫酸鋇吸附血漿糾正而不能被正常血清糾正的為血友病甲。
不能被正常硫酸鋇吸附血漿糾正而能被正常血清糾正的為血友病乙。
均能被正常硫酸鋇吸附血漿和正常血清糾正的為血友病丙。
[鑒別診斷]
應(yīng)與血管性假性血友病鑒別,血管性假性血友病由ⅧR、Ag、ⅧR:WF缺如或減低引起,而Ⅷ:C活性減低也可能引起,典型血管性假性血友病有家族史,常染色體顯性遺傳即男、女都可以得病,父母都可遺傳。臨床主要表現(xiàn)為粘膜、皮下出血,和少數(shù)關(guān)節(jié)、肌肉出血,但一般無(wú)關(guān)節(jié)畸形,出血時(shí)間延長(zhǎng)或阿斯匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性,Ⅷ:C、ⅧR:RCOF及ⅧR:Ag者減低,可助診斷和鑒別診斷。
變異型血管性假性血友病可呈常染色體隱性遺傳,父母親可無(wú)臨床表現(xiàn),無(wú)遺傳史,出血癥狀較嚴(yán)重,出血時(shí)間,ⅧR:RCOF一至數(shù)項(xiàng)正常,但ⅧR:Ag交叉免疫電泳異常,可助鑒別。
[家庭應(yīng)急處理]
(1)盡量避免手術(shù)或外傷。
(2)局部壓迫或冷敷止血,也可貼敷新鮮血漿浸膏。
(3)云南白藥、三七粉局部使用可達(dá)局部止血作用。
(4)有新鮮血腫或關(guān)節(jié)積血時(shí),應(yīng)臥床休息,減少活動(dòng)。
(5)急性期可口服強(qiáng)的松每日40~60mg,分三次服用;口服避孕藥能緩解女性患者月經(jīng)多。
(6)出血嚴(yán)重或持續(xù)不止時(shí),應(yīng)送往醫(yī)院輸新鮮全血或血漿及其它制品。
白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。表現(xiàn)為正常血細(xì)胞生成減少,周?chē)准?xì)胞發(fā)生質(zhì)和量的異常,白細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞(即白血病細(xì)胞)在骨髓或其他造血組織中進(jìn)行性、失控制的異常增生。浸潤(rùn)并損害各種組織,產(chǎn)生不同癥狀。根據(jù)白血病的病程及細(xì)胞形態(tài)學(xué)可將白血病分為:
(1)急性白血病 病情發(fā)展迅速,骨髓及周?chē)兄饕钱惓T己陀字杉?xì)胞。其自然病程多在6個(gè)月以?xún)?nèi)。急性白血病又分:A.急性淋巴細(xì)胞白血病(急淋);B.急性非淋巴細(xì)胞白血病(急非淋)。包括急性粒細(xì)胞白血病(急粒)、急性單核細(xì)胞白血病(急單)。
(2)慢性白血病病程較長(zhǎng),骨髓及血中主要是較成熟的異常細(xì)胞,其次為幼稚細(xì)胞。自然病程多在一年以上。慢性白血病主要包括:慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒):慢性淋巴細(xì)胞白血病(慢淋);多毛細(xì)胞白血?。挥琢馨图?xì)胞白血病。
(3)特殊類(lèi)型白血病如低增生性白血病、綠色瘤或粒細(xì)胞肉瘤、嗜酸粒細(xì)胞白血病、嗜堿粒細(xì)胞白血病等。
白血病是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤,我國(guó)已將其列入重點(diǎn)防治的十大惡性腫瘤之一。白血病占惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的5%左右,發(fā)病以?xún)和颓嗄昃佣啵谖覈?guó)各年齡組惡性腫瘤的死亡率中占第六位(男性)和第八位(女性),在兒童及35歲以下的人群中則占第一位。觀(guān)察白血病年齡別發(fā)病率曲線(xiàn),發(fā)現(xiàn)在5歲以下及15—20歲間有兩個(gè)小高峰,在40歲以后隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高,高峰年齡在60歲以后。但各型白血病發(fā)病年齡不盡相同。根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)白血病的發(fā)病率大城市高于農(nóng)村,油田和污染地區(qū)的發(fā)病率明顯增高,男性賂高于女性。就各型白血病來(lái)看急性多于慢性。根據(jù)我國(guó)1986—1988年調(diào)查資料,各型白血病的發(fā)病率以急非淋最高,其次為急淋、慢粒,慢淋和特殊類(lèi)型最低。
人類(lèi)白血病的確切病因至今未明。有關(guān)研究表明,病毒可能是主要的因素,此外尚有遺傳因素、放射、化學(xué)毒物和藥物等因素。某些染色體的異常與白血病的發(fā)生也有直接關(guān)系,染色體的斷裂和易位可使癌基因激活或位置發(fā)生移動(dòng),染色體內(nèi)基因結(jié)構(gòu)的改變可直接引起細(xì)胞發(fā)生突變。免疫功能的降低,也有助于白血病的發(fā)生。
40年代以前,白血病被認(rèn)為是“不治之癥”。診斷后除了輸血等支持療法外,一般無(wú)其他特殊治療。進(jìn)入70年代,在綜合支持療法的基礎(chǔ)上,采取聯(lián)合化療、免疫治療、細(xì)胞生長(zhǎng)因子與造血干細(xì)胞移植、中醫(yī)治療等有計(jì)劃地科學(xué)綜合療法,使患者緩解率明顯提高,緩解期、生存期,特別是無(wú)癥狀存活期延長(zhǎng),相當(dāng)一部分病人長(zhǎng)期存活,甚至治愈。如兒童急性淋巴細(xì)胞白血病緩解率可達(dá)90%以上,5年生存率超過(guò)50%,其中約40%以上已得到治愈。其他類(lèi)型白血病緩解率已達(dá)g0%以上,3年以上生存率已達(dá)20%以上。
血友病是一種遺傳性血液凝固不正常的疾病,表現(xiàn)為身體各部輕微創(chuàng)傷即出血和出血時(shí)間延長(zhǎng)。
【處方】
組成:花生衣18克,紅棗10枚。
制作與用法:花生衣和紅棗水煎服。
功效:止血。
主治:血友病、鼻出血、齒齦出血、紫癜。
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