霍亂的病理原因

【病原學(xué)】

1.形態(tài)染色　霍亂弧菌革蘭染色陰性，菌體長(zhǎng)1.5～2.0μm，寬0.3～0.4μm，彎曲如逗點(diǎn)狀，有一根極端鞭毛，其長(zhǎng)度為菌體的4～5倍。

該菌運(yùn)動(dòng)活潑，在暗視野懸液中可見穿梭運(yùn)動(dòng)，糞便可用于直接涂片檢查。

2.培養(yǎng)特性　霍亂弧菌在堿性（pH8.8～9.0）肉湯或蛋白胨水中繁殖迅速，表面形成透明菌膜?；【跔I(yíng)養(yǎng)瓊脂或肉浸膏瓊脂培養(yǎng)過(guò)夜后，其菌落大，半透明，帶灰色。在選擇性培養(yǎng)基中弧菌生長(zhǎng)旺盛，常用者有膽鹽瓊脂、硫代硫酸鹽-枸櫞酸鹽-膽鹽-蔗糖培養(yǎng)基（TCBS）、亞磅酸鹽瓊脂等。

3.生化反應(yīng)　01群霍亂弧菌和非典型01群霍亂弧菌均能發(fā)酵蔗糖和甘露糖，不發(fā)酵阿拉伯糖。非01群霍亂弧菌對(duì)蔗糖和甘露糖發(fā)酵情況各不相同。此外埃爾托生物型能分解葡萄糖產(chǎn)生乙酰甲基甲醇（即VP試驗(yàn)）。0139型能發(fā)酵葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和甘露糖，產(chǎn)酸不產(chǎn)氣，不發(fā)酵肌醇和阿拉伯糖。

4.霍亂弧菌經(jīng)干燥2h或加熱55℃10min即可死亡，煮沸立即死亡?；【佑|1∶2000～3000升汞或1∶500000高猛酸鉀，數(shù)分鐘即被殺滅，在0.1%漂白粉中10分鐘即死亡。霍亂弧菌在正常胃酸中能生存4分鐘，在未經(jīng)處理的糞便中存活數(shù)天。在pH7.6～8.8的淺水井中，古典霍亂弧菌平均存活7.5天，愛爾托霍亂弧菌為19.3天。愛爾托弧菌在海水和深水井中存活10～13天。氯化鈉濃度高于4%或蔗糖濃度在5%以上的食物、香料、醋、酒等，均不利于弧菌的生存?；魜y弧菌在冰箱內(nèi)的牛奶、鮮肉和魚蝦水產(chǎn)品存活時(shí)間分別為2～4周、1周和1～3周；在室溫存放的新鮮蔬菜存活1～5天?；魜y弧菌在砧板和布上可存活相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，在玻璃、瓷器、塑料和金屬上存活時(shí)間不超過(guò)2天。

5.抗原結(jié)構(gòu)　霍亂弧菌有耐熱的菌體（O）抗原和不耐熱的鞭毛（H）抗原。H抗原為霍亂弧菌屬所共有；O抗原有群特異性和型特異性兩種抗原，是霍亂弧菌分群和分型的基礎(chǔ)。群的特異性抗原可達(dá)100余種。

6.分類　WHO腹瀉控制中心將霍亂弧菌分為三群。

⑴01群霍亂弧菌：包括古典生物型霍亂弧菌（vibrio cholerde）和埃爾托生物型（vibrio cholerde EL-Tor biotype）。01群的特異抗原有A、B、C三種，其中A抗原為01群所共有，A抗原與其他B與C抗原結(jié)合則可分為三型，即：原型——AC（稻葉，Inaba）、異型——AB（小川，Ogawa）和中間型——ABC（彥島，Hikojima）。

⑵非01群霍亂弧菌：本群弧菌鞭毛抗原同01群，而菌體（0）抗原則不同，不被01群霍亂弧菌多價(jià)血清所凝集，依O抗原之異，本群可分為137個(gè)血清型。以往認(rèn)為本群僅引起散發(fā)的胃腸炎性腹瀉，一般此類弧菌感染不作霍亂處理，但1992年在印度及孟加拉等地發(fā)生霍亂暴發(fā)流行，后證實(shí)流行菌不被01群和137年非01群霍亂弧菌診斷血清所凝集。乃定為0139霍亂弧菌，并認(rèn)定為真正的霍亂弧菌。

⑶不典型01群霍亂弧菌：可被多價(jià)01群血清所凝集，但該群菌不產(chǎn)生腸毒素，因此無(wú)此病性。

霍亂弧菌能產(chǎn)生腸毒素、神經(jīng)氨酸酶、血凝素、菌體裂解后能釋放出內(nèi)毒素。其中霍亂腸毒素（CT）在古典型、ET-Tor型和0139型之間很難區(qū)別。

【發(fā)病機(jī)理】

人體存在非特異性免疫，以抵擋霍亂弧菌的侵入。胃酸在其中起主要作用，胃大部切除后、大量飲水、大量進(jìn)食使胃酸稀釋均降低對(duì)霍亂弧菌的抵抗。但正常入食入霍亂弧菌量超過(guò)108-9，均可發(fā)病。

人體的其他屏障如腸道動(dòng)力、腸腔粘液、酶及膽鹽等，霍亂弧菌卻可以適應(yīng)。霍亂弧菌通過(guò)鞭毛活動(dòng)、粘蛋白溶解酶、粘附素以及細(xì)菌的化學(xué)趨化作用等，使弧菌能成功地粘附于腸粘膜上皮細(xì)胞，但不侵入細(xì)胞，繼續(xù)繁殖，繼而腸毒素起重要作用。

霍亂腸毒素有A、B兩個(gè)亞單位，具有毒素活性的亞單位A又可分為由二硫化物聯(lián)結(jié)的A1和A2兩個(gè)多肽，分子量分別為23～24kD和5～6kD。亞單位B有5個(gè)部分，每個(gè)分子量為11.6kD，可各自與腸粘膜上皮細(xì)胞刷緣細(xì)胞膜的受體（Gm1神經(jīng)節(jié)苷脂）結(jié)合。亞單位B與腸粘膜細(xì)胞結(jié)合后，亞單位A與毒素整個(gè)分子脫離，并移行至細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，其A1部分被釋放至胞液內(nèi)，激活腺苷環(huán)酶，后者使三磷酸腺苷變成環(huán)磷酸腺苷。大量的環(huán)磷酸腺苷積聚在粘膜細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮第二信使作用，刺激隱窩細(xì)胞分泌氯離子并可能分泌碳酸氫根離子，同時(shí)抑制絨毛細(xì)胞對(duì)氯和鈉離子的正常吸收。由于腸粘膜分泌增強(qiáng)，回收減少，因而大量腸液聚集在腸腔內(nèi)，形成本病特征性的劇烈水樣腹瀉。

霍亂弧菌的內(nèi)毒素來(lái)自弧菌細(xì)胞壁，耐熱，具有弧菌O抗原的特異性，與霍亂發(fā)病關(guān)系不大?；【a(chǎn)生的酶（如粘蛋白酶）、代謝產(chǎn)物或其他毒素（如血管滲透因子、溶血素等）對(duì)人體有一定損害作用。

劇烈腹瀉和嘔吐，導(dǎo)致水和電解質(zhì)大量丟失，迅速形成嚴(yán)重脫水，因而出現(xiàn)微循環(huán)衰竭。鉀、鈉、鈣及氯化物的喪失，可發(fā)生肌肉痙攣、低鈉、低鉀和低鈣血癥等。由于膽汁分泌減少，腸液中有大量水、電解質(zhì)和粘液，所以吐瀉物呈米泔水樣。碳酸氯鹽的丟失，形成代謝性酸中毒。由于循環(huán)衰竭造成的腎缺血、低鉀及毒素對(duì)腎臟的直接作用，可引起腎功能減退或衰竭。

【病理改變】

病理解剖可見病人小腸活檢僅顯示輕微炎癥。絨毛細(xì)胞有變形的微絨毛或無(wú)微絨毛相伴的大偽足樣胞質(zhì)突起，自尖端細(xì)胞表面伸入腸腔。隱窩細(xì)胞也有偽足樣突起伸到隱窩腔內(nèi)。上皮細(xì)胞有線粒體腫脹和嵴垢消失、高爾基體泡囊數(shù)增加及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)張和囊泡形成。死亡病人的主要病理變化為嚴(yán)重脫水現(xiàn)象：尸僵出現(xiàn)早，皮膚干而發(fā)紺，皮下組織及肌肉干癟。內(nèi)臟漿膜無(wú)光澤，腸內(nèi)充滿米泔水樣液體，膽囊內(nèi)充滿粘稠膽汁。心、肝、脾等臟器均見縮小。腎小球及間質(zhì)的毛細(xì)管擴(kuò)張，腎小管濁腫、變性及壞死。其他臟器也有出血、變性等變化。

潛伏期1～3天，短者數(shù)小時(shí)，長(zhǎng)者7天，大多急起，少數(shù)在發(fā)病前1～2天有頭昏、疲勞、腹脹、輕度腹瀉等前驅(qū)癥狀。古典生物型與0139型霍亂弧菌引起的疾病，癥狀較嚴(yán)重，埃爾托型所致者，輕型較多，無(wú)癥狀者也多。

（一）典型病例　病程分為3期。

1.瀉吐期　絕大多數(shù)病人以急劇腹瀉、嘔吐開始。腹瀉為無(wú)痛性，少數(shù)病人可因腹直肌痙攣而引起腹痛不伴里急后重。大便開始為泥漿樣或水樣，尚有糞質(zhì)；迅速成為米泔水樣或無(wú)色透明水樣，無(wú)糞臭，微有淡甜或魚腥味，含大量片狀粘液，少數(shù)重癥病人偶有出血，則大便呈洗肉水樣，出血多可呈柏油樣，以埃爾托型所致者為多。大便量多，每次可超過(guò)1000ml，每日十余次，甚至難以計(jì)數(shù)。嘔吐多在腹瀉后出現(xiàn)，常為噴射性和連續(xù)性，嘔吐物先為胃內(nèi)容物，以后為清水樣。嚴(yán)重者可為“米泔水”樣，輕者可無(wú)嘔吐。本期持續(xù)數(shù)小時(shí)至1～2天。

2.脫水期　由于頻繁的腹瀉和嘔吐，大量水和電解質(zhì)喪失，病人迅速出現(xiàn)脫水和微循環(huán)衰竭。病人神志淡漠、表情呆滯或煩躁不安，兒童可有昏迷。口渴、志嘶啞、呼吸增快、耳鳴、眼球下陷、面頰深凹、口唇干燥、皮膚涼、彈性消失、手指皺癟等。肌肉痙攣多見于腓腸肌和腹直肌。腹舟狀，有柔韌感。脈細(xì)速或不能觸及，血壓低。體表體溫下降，成人肛溫正常，兒童肛溫多升高。此期一般為數(shù)小時(shí)至2～3天。

3.恢復(fù)期　病人脫水得到及時(shí)糾正后，多數(shù)癥狀消失而恢復(fù)正常，腹瀉次數(shù)減少，甚至停止。聲音恢復(fù)、皮膚濕潤(rùn)，尿量增加。約1/3病人有反應(yīng)性發(fā)熱，極少數(shù)病人，尤其是兒童可有高熱。

（二）臨床類型　根據(jù)臨床表現(xiàn)，霍亂可分為五型。

1.無(wú)癥狀型　感染后無(wú)何癥狀，僅呈排菌狀態(tài)，稱接觸或健康帶菌者，排菌期一般為5～10天，個(gè)別人可遷延至數(shù)月或數(shù)年，成為慢性帶菌者。

2.輕型　病人微感不適，每日腹瀉數(shù)次，大便稀薄，一般無(wú)嘔吐無(wú)脫水表現(xiàn)，血壓、脈搏均正常，血漿比重在1.026～1.030間，尿量無(wú)明顯減少。

3.中型　吐瀉次數(shù)較多，每日達(dá)10～20次。大便呈米泔水樣，有一定程度的脫水。血壓降低（收縮壓為9.31～12kPa）（90～70mmHg），脈搏細(xì)速，血漿比重為1.031～1.040，24h尿量在500ml以下。

4.重型　吐瀉頻繁，脫水嚴(yán)重，血壓低，甚至不能測(cè)出，脈速弱常不能觸及，血漿比重＞1.041，尿極少或無(wú)尿。

5.暴發(fā)型　亦稱干性霍亂，甚罕見。起病急驟，不待瀉吐出現(xiàn)，即因循環(huán)衰竭而死亡。

（一）血液檢查　紅細(xì)胞和血紅蛋白增高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10～20×109/L（1萬(wàn)～2萬(wàn)/mm3）或更高，中性粒細(xì)胞及大單核細(xì)胞增多。血清鉀、鈉、氯化物和碳酸鹽降低，血pH下降，尿素氮增加。治療前由于細(xì)胞內(nèi)鉀離子外移，血清鉀可在正常范圍內(nèi)，當(dāng)酸中毒糾正后，鉀離子移入細(xì)胞內(nèi)而出現(xiàn)低鉀血癥。

（二）尿檢查　少數(shù)病人尿中可有蛋白、紅白細(xì)胞及管型。

（三）病原菌檢查

1.常規(guī)鏡檢　可見粘液和少許紅、白細(xì)胞。

2.涂片染色　取糞便或早期培養(yǎng)物涂片作革蘭染色鏡檢，可見革蘭陰性稍彎曲的弧菌。

3.懸滴檢查　將新鮮糞便作懸滴或暗視野顯微鏡檢，可見運(yùn)動(dòng)活潑呈穿梭狀的弧菌。

4.制動(dòng)試驗(yàn)　取急性期病人的水樣糞便或堿性胨水增菌培養(yǎng)6小時(shí)左右的表層生長(zhǎng)物，先作暗視野顯微鏡檢，觀察動(dòng)力。如有穿梭

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