據(jù)美國(guó)物理學(xué)家組織網(wǎng)報(bào)道,美國(guó)科學(xué)家首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明,可以在活的生物體體內(nèi)對(duì)血液干細(xì)胞進(jìn)行基因修改,讓其變成“癌癥殺手”――t細(xì)胞,使用該方法治療人類(lèi)黑色素瘤的治愈率高達(dá)40%。研究發(fā)表在近日出版的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。
加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥和干細(xì)胞研究中心的科學(xué)家在該校醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)、分子遺傳學(xué)教授杰羅姆?扎克的領(lǐng)導(dǎo)下,從一位黑色素瘤病患體內(nèi)提取出t細(xì)胞受體(其能找出被黑色素瘤表達(dá)的抗原)的基因,并用一個(gè)病毒載體將該基因引入人體血液干細(xì)胞的細(xì)胞核中,對(duì)血液干細(xì)胞進(jìn)行了遺傳修改。隨后,他們將經(jīng)過(guò)遺傳修改的血液干細(xì)胞置于人的胸腺組織中,并將其移入老鼠體內(nèi),以便研究在一個(gè)活的生物體內(nèi)人的免疫系統(tǒng)對(duì)黑色素瘤的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),大約6周后,經(jīng)過(guò)遺傳修改的血液干細(xì)胞發(fā)育為大量成熟的能有效對(duì)付黑色素瘤的t細(xì)胞。
該研究的第一作者、扎克實(shí)驗(yàn)室的研究員迪米特里奧斯?凡塔克斯表示,這些基因會(huì)同細(xì)胞的dna(脫氧核糖核酸)合為一體并永久并入血液干細(xì)胞中,從理論上來(lái)說(shuō),這意味著這些血液干細(xì)胞能在需要時(shí)產(chǎn)生無(wú)限多的t細(xì)胞來(lái)對(duì)抗黑色素瘤。而且,少許干細(xì)胞就能變?yōu)橐粋€(gè)t細(xì)胞“軍隊(duì)”,在黑色素瘤出現(xiàn)時(shí)作出反擊。
科學(xué)家們將兩種黑色素瘤移入9只實(shí)驗(yàn)老鼠體內(nèi):一種能表達(dá)可吸引經(jīng)過(guò)遺傳修改的t細(xì)胞的抗原;另一種則不能表達(dá)該抗原。隨后,他們觀(guān)察了腫瘤大小的變化,并使用正電子放射斷層造影術(shù)(pet)監(jiān)測(cè)了癌癥的代謝活動(dòng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),有4只老鼠體內(nèi)表達(dá)抗原的黑色素瘤被完全清除,其它5只老鼠體內(nèi)表達(dá)抗原的黑色素瘤也變小了。
扎克表示,科學(xué)家們可以對(duì)t細(xì)胞進(jìn)行遺傳修改來(lái)對(duì)抗疾病,但在多數(shù)情況下,t細(xì)胞的功效并不持久,需要源源不斷地提供更多經(jīng)過(guò)遺傳修改的t細(xì)胞。而最新方法則通過(guò)對(duì)血液干細(xì)胞進(jìn)行遺傳修改來(lái)產(chǎn)生t細(xì)胞,可以在需要的時(shí)候產(chǎn)生大量“新鮮”的抗癌細(xì)胞,也有望確保癌癥不復(fù)發(fā),因此,這種對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行遺傳修改的方法意義重大。
該研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)以測(cè)試這種方法的效果。一個(gè)可能的方法是對(duì)周邊t細(xì)胞和能夠產(chǎn)生t細(xì)胞的血液干細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行遺傳修改,讓周邊t細(xì)胞作為抗癌的“先鋒官”,血液干細(xì)胞則作為第二波“勇士”,在前線(xiàn)t細(xì)胞慢慢失效時(shí),接手進(jìn)行戰(zhàn)斗。扎克也希望這種對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行遺傳的方法可用于治療乳腺癌等其他癌癥。
《梅奧中心雜志》《Mayo Clinic Proceedings》的研究報(bào)告指出,黑色素瘤病人患帕金森病的機(jī)率較常人約高出4倍;而帕金森病人罹患黑色素瘤皮膚癌的機(jī)率也比一般人約高出4倍…..
學(xué)者利用醫(yī)療紀(jì)錄資料庫(kù) 大數(shù)據(jù)比對(duì)黑色素瘤與帕金森氏癥的關(guān)系
黑色素瘤與帕金森氏癥
黑色素瘤是皮膚癌的一種,它比其他形式的皮膚癌發(fā)病率要低很多,但卻在皮膚癌死亡人數(shù)中占最大比例。黑色素瘤的最初癥狀是皮膚上的新斑點(diǎn),或是痣在大小、形狀或顏色上發(fā)生明顯變化;而帕金森癥是一種進(jìn)行性腦功能障礙疾病,癥狀包括震顫、僵硬和行走困難。
研究人員透過(guò)特流行病學(xué)的醫(yī)療記錄資料庫(kù)分別比較黑色素瘤患者中罹患帕金森氏癥的風(fēng)險(xiǎn),及帕金森氏癥患者中罹患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
黑色素瘤病人罹患帕金森氏癥的風(fēng)險(xiǎn)
研究人員收集了1976年至2014年間,共3088受試者的資料;其中有半數(shù)為黑色素瘤患者,另一半則是沒(méi)有黑色素瘤的常人,后來(lái)有43名黑色素瘤患者罹患帕金森氏癥,另一組則是14例,經(jīng)過(guò)生物統(tǒng)計(jì)研究,使用Cox的風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)模型,發(fā)現(xiàn)與常人相比,黑色素瘤病人罹患帕金森氏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.2倍。
帕金森氏癥病人罹患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)
此外,研究人員也收集了1976年至2014年間,共3896名受試者的資料;其中有974位帕金森氏患者,另外2922位則無(wú)帕金森氏癥。后來(lái)發(fā)現(xiàn)在帕金森氏患者中,有32人罹患黑色素瘤(其中的26個(gè)病例被發(fā)現(xiàn),是先出現(xiàn)黑色素瘤再出現(xiàn)帕金森氏癥);在正常人中發(fā)現(xiàn)有63人罹患黑色素瘤。經(jīng)過(guò)生物統(tǒng)計(jì),Logistic回歸分析模型后,發(fā)現(xiàn)與常人相比,帕金森氏患者罹患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.8倍。
研究的第一作者Lauren Dalvin博士表示:「未來(lái)的研究,會(huì)聚焦在兩種疾病的共同基因、免疫機(jī)制和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)?!?/p>
結(jié)果否定帕金森氏癥藥物左旋多巴胺(levodopa)引發(fā)黑色素瘤
研究人員指出,由于黑色素瘤及帕金森氏癥之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,所以,醫(yī)師對(duì)其中一種疾病的治療,需要注意是否引起另一種疾病的癥狀發(fā)生。因此,還建議醫(yī)師向病人說(shuō)明兩疾病的關(guān)聯(lián)性。
在10幾年前,醫(yī)學(xué)專(zhuān)家就推測(cè)黑色素瘤與帕金森氏癥的關(guān)聯(lián)性,有一些研究指出治療帕金森氏癥的藥物-左旋多巴(levodopa),可能會(huì)誘發(fā)惡性黑色素瘤的產(chǎn)生,但此次的研究則發(fā)現(xiàn)無(wú)論帕金森氏患者是否有使用左旋多巴治療疾病,都會(huì)引起黑色素瘤,推翻過(guò)去的結(jié)果。
Lauren Dalvin博士:「如果我們能夠確定帕金森氏病和黑色素瘤之間的聯(lián)系的原因,我們將能夠替患者和家屬提供更有效的評(píng)估,疾病及用藥之間所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)?!?/p>
DOI: 10.1126/science.1254257
Broad研究所和麻省總醫(yī)院(MGH)于2014年6月12日發(fā)表在Science上: Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma
目前將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為4個(gè)亞型,在單細(xì)胞水平對(duì)不同分型的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行瘤內(nèi)異質(zhì)性檢測(cè)是本文的重點(diǎn)。
這是第一次對(duì)獲取膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的單個(gè)細(xì)胞展開(kāi)大規(guī)模的研究 ,當(dāng)時(shí)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組還是相對(duì)較新的辦法。利用流式細(xì)胞術(shù)的方法,對(duì)來(lái)自5位患者的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行分選,檢測(cè)了430個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)模式,揭示了:每個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都包含來(lái)自多種癌癥亞型的細(xì)胞,腫瘤之間這些細(xì)胞的分布各不相同。
doi: 10.1126/science.aad0501.
Broad研究所于2016年4月8日在Science上發(fā)表: Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq
對(duì)19名黑色素瘤病人的單細(xì)胞樣本進(jìn)行測(cè)序,共計(jì)4645個(gè)不同的腫瘤細(xì)胞;類(lèi)型包括了惡性腫瘤細(xì)胞,免疫細(xì)胞,間質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。發(fā)現(xiàn):在同種腫瘤中的惡性細(xì)胞,其轉(zhuǎn)錄的異質(zhì)性與細(xì)胞周期,空間分布和抗藥性相關(guān)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組表達(dá)矩陣:GSE72056
doi: 10.1016/j.cell.2017.10.044
2017年12月發(fā)表在CELL雜志上,題目是: Single-Cell Transcriptomic Analysis of Primary and Metastatic Tumor Ecosystems in Head and Neck Cancer 。通訊作者為Itay Tirosh 、Derrick T. Lin 、 Aviv Regev、Bradley E. Bernstein
HNSCC 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的十大癌癥之一,是一種與酒精和煙草暴露密切相關(guān)的具有異質(zhì)性的上皮腫瘤,患者往往在晚期出現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LN)。實(shí)驗(yàn)使用 Smart-seq2 方法得到了:研究者對(duì) 18個(gè)頭頸部鱗癌(HNSCC)患者( 其中包含5對(duì)原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移配對(duì)樣本)中分離得到的 6000個(gè)單細(xì)胞 進(jìn)行大規(guī)模scRNA-seq分析【數(shù)據(jù)公布在 GSE103322】。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證用的是細(xì)胞系 Oral cavity HNSCC cell lines (Cal-27, SCC9, SCC4, SCC25, and JHU-006; all derived from male patients) 做了RNA-seq 數(shù)據(jù)。 創(chuàng)造了頭頸部腫瘤的第一個(gè)細(xì)胞圖譜,揭示了頭頸部腫瘤及其轉(zhuǎn)移的許多不同類(lèi)型的細(xì)胞。
DOI: 10.1126/science.aai8478
美國(guó)麻省總院和Broad研究所合作,于2017年3月31日發(fā)表在Science上: Decoupling genetics, lineages, and microenvironment in IDH-mutant gliomas by single-cell RNA-seq
對(duì) 10例星形膠質(zhì)瘤 樣本中的9800個(gè)細(xì)胞和 6例少突膠質(zhì)瘤 樣本中的4300個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序。再結(jié)合癌癥基因組Atlas中的165例轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。兩種腫瘤都含有3種癌癥細(xì)胞:非增殖性細(xì)胞(nonproliferating cells)、類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞(resemble neural stem)和祖細(xì)胞(progenitor cells)。結(jié)果表明兩種腦腫瘤亞型起源于神經(jīng)祖細(xì)胞的相同類(lèi)型,由基因突變模式和其微環(huán)境的組成分而區(qū)分開(kāi)。結(jié)果重新定義了兩種密切相關(guān)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞組成,它們是以IDH基因突變?yōu)樘卣鞯男切渭?xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
doi: 10.1002/hep.29778.
美國(guó)國(guó)家癌癥中心Zheng H, Pomyen Y, Hernandez M O等于2018年7月發(fā)表在Hepatology上: Single‐cell analysis reveals cancer stem cell heterogeneity in hepatocellular carcinoma
肝細(xì)胞癌(HCC,hepatocellularcarcinoma)的腫瘤內(nèi)分子異質(zhì)性部分歸因于肝癌干細(xì)胞(CSC,hepatic cancer stem cells)的存在。研究人員在 單細(xì)胞水平 (10X Chromium、SMART-seq)上 整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能分析 用以評(píng)估CSC的異質(zhì)性程度。結(jié)果表明, CSC在單細(xì)胞水平上的表型、功能和轉(zhuǎn)錄均存在異質(zhì)性,不同的CSC亞群具有不同的分子特征 。而且不同CSC亞群內(nèi)的不同基因與HCC預(yù)后相關(guān),并且彼此相互獨(dú)立,表明 CSC異質(zhì)性影響腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和腫瘤進(jìn)展 。
DOI: 10.1126/science.aat1699.
2018年8月英國(guó)劍橋大學(xué)、桑格研究所等在Science上發(fā)表: Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors
探究了來(lái)自胎兒、兒童和成人腎臟的 72,501 個(gè)人腎腫瘤和正常組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組,將兒童期Wilms腫瘤與特定的胎兒細(xì)胞類(lèi)型相匹配,從而為Wilms腫瘤細(xì)胞是異常胎兒細(xì)胞的假設(shè)提供證據(jù)。在成人腎細(xì)胞癌中,對(duì)腫瘤組成的分析定義了癌癥相關(guān)的正常細(xì)胞,并描繪了復(fù)雜的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。結(jié)果揭示了人類(lèi)腎臟腫瘤的確切細(xì)胞特征和組成。
doi:10.1038/s41586-019-1373-2
2019年8月發(fā)表在nature上: A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors.
對(duì)來(lái)自9個(gè)人類(lèi)捐贈(zèng)者的正常肝臟組織內(nèi)約10,000個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行了RNA測(cè)序,并構(gòu)建了人類(lèi)肝細(xì)胞圖譜。首次揭示了未知的內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞的亞型,并對(duì)其中一些群體進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄區(qū)劃分。證實(shí)了EPCAM+ 種群是異質(zhì)的。EPCAM+ 種群包括肝細(xì)胞偏置種群、膽囊素種群以及具有強(qiáng)大雙能性肝臟類(lèi)器官轉(zhuǎn)化潛力的TROP2int 祖細(xì)胞群體。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組表達(dá)矩陣,數(shù)據(jù)公布在GSE124395
doi: 10.1016/j.cell.2019.06.024
哈佛醫(yī)學(xué)院、博得研究所2019年8月8日 發(fā)表在cell上,題目是: An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma.
采用了包括 28個(gè)腫瘤的單細(xì)胞RNA測(cè)序 、 401個(gè)腫瘤基因組圖譜(TCGA) 標(biāo)本的大量遺傳和表達(dá)分析、功能方法和單細(xì)胞譜系追蹤的整合方法獲得了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞狀態(tài)和遺傳多樣性的統(tǒng)一模型。發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的惡性細(xì)胞 以四種主要的細(xì)胞狀態(tài)存在 ,這些細(xì)胞狀態(tài)概括了不同的神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型,受腫瘤微環(huán)境的影響。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同狀態(tài)下細(xì)胞的相對(duì)頻率不同,受CDK 4、EGFR和PDGFRA基因拷貝數(shù)擴(kuò)增和NF1位點(diǎn)突變的影響。作者整合了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性細(xì)胞程序,其可塑性以及其通過(guò)遺傳驅(qū)動(dòng)因素的調(diào)節(jié),為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究提供了一個(gè)模型。
doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0094
2019年7月13日冷泉港實(shí)驗(yàn)室發(fā)表在Cancer Discov: Cross-species single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma reveals antigen-presenting cancer-associated fibroblasts
癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAFs)是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)進(jìn)展和耐藥的主要因素。文章對(duì)人和小鼠使用單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)將CAFs分為三個(gè)不同的亞群(myCAFs、iCAFs、apCAFs),確定每個(gè)亞群的特定功能和特征。證實(shí)了肌纖維母細(xì)胞CAFs(myCAFs)和炎癥性CAFs(iCAFs)的存在,并定義了它們?cè)隗w內(nèi)的獨(dú)特基因特征。描述了一種表達(dá)MHCⅡ類(lèi)基因和CD 74基因、但不表達(dá)經(jīng)典的共刺激分子的新的CAFs(抗原呈遞CAFs),在模型系統(tǒng)中以抗原特異性方式激活CD4 + T細(xì)胞,證實(shí)了它們被推測(cè)的免疫調(diào)節(jié)能力。
DOI:10.1038/s41422-019-0195-y
Chinese Academy of Medical Science & Peking Union Medical College于2019年7月4日發(fā)表在Cell Research: Single-cell RNA-seq highlights intra-tumoral heterogeneity and malignant progression in pancreatic ductal adenocarcinoma
使用10× scRNA技術(shù)測(cè)序:【Case】 24例胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)(41986個(gè)細(xì)胞);【Control】 膽管腫瘤和十二指腸腫瘤共3例,8例非惡性胰腺腫瘤患者 (15444個(gè)細(xì)胞),揭示了導(dǎo)管腺癌腫瘤微環(huán)境圖譜特征;比較了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間以及不同細(xì)胞類(lèi)型之間細(xì)胞CNV水平的差異,發(fā)現(xiàn)相對(duì)于1型導(dǎo)管來(lái)說(shuō),2型導(dǎo)管是惡化程度較高的導(dǎo)管細(xì)胞;另外對(duì)兩種導(dǎo)管細(xì)胞的marker進(jìn)行免疫組化,發(fā)現(xiàn)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序鑒定出的marker基因可以作為臨床中導(dǎo)管腺癌進(jìn)程的分子標(biāo)志物;伴隨著導(dǎo)管的惡性化進(jìn)程,導(dǎo)管高表達(dá)細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移相關(guān)的基因;基于上述挖掘到的惡性導(dǎo)管細(xì)胞的marker基因,作者進(jìn)行TCGA數(shù)據(jù)挖掘,將178個(gè)PAAD病人分為4種類(lèi)型;通過(guò)不同的靶點(diǎn)抑制劑作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CDK1可以作為一個(gè)比較好的潛在治療靶點(diǎn);增殖性導(dǎo)管細(xì)胞伴隨著T細(xì)胞活化的缺失預(yù)示著較差的預(yù)后
doi: 10.1038/s41586-019-1434-6
美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院和麻省總醫(yī)院于2019年7月25日在Nature上發(fā)表: Resolving medulloblastoma cellular architechture by single-cell genomics 。
髓母細(xì)胞瘤是最為常見(jiàn)的惡性?xún)和X瘤。2012年,國(guó)際上將髓母細(xì)胞瘤分為4種分子亞型:WNT型、SHH型、三型和四型。WNT和SHH的腫瘤也有較為確定的細(xì)胞起源,但是三型和四型的細(xì)胞起源卻仍是個(gè)未知之謎。從目前的存活率來(lái)看,WNT亞型患者存活期較長(zhǎng),而三型和四型的存活期卻明顯偏短。通過(guò)將腫瘤細(xì)胞和發(fā)表的成熟腦細(xì)胞單細(xì)胞圖譜進(jìn)行比較,作者發(fā)現(xiàn)SHH型腫瘤和其已知的起源細(xì)胞,小腦顆粒神經(jīng)祖細(xì)胞(GNP )最為類(lèi)似,而四型腫瘤和單極刷細(xì)胞(UBC)最為類(lèi)似。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)檢測(cè)了25個(gè)兒童髓母細(xì)胞瘤樣品。 發(fā)現(xiàn)三型和四型的主要差異在于不同類(lèi)型的細(xì)胞比例,并通過(guò)計(jì)算推測(cè)出三型和四型腫瘤的可能起源和致癌通路。
doi: 10.1038/s41467-019-11738-0.
美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jason W. Locasale、Ziwei Dai和Zhengtao Xiao于2019年8月21日發(fā)表在Nature Communications上: Metabolic landscape of the tumor microenvironment at single cell resolution
分析了來(lái)自?xún)煞N代表性人類(lèi)腫瘤的 9000多個(gè)單細(xì)胞 的代謝基因表達(dá)譜,包括 黑色素瘤和頭頸癌 ,然后為評(píng)估該研究中單個(gè)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組圖譜是否與常用組織樣本的轉(zhuǎn)錄組圖譜一致,研究人員將測(cè)序數(shù)據(jù) 與來(lái)自TCGA的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較 。研究發(fā)現(xiàn),該單細(xì)胞RNA-seq研究中的腫瘤樣本與TCGA中的腫瘤樣本大致相當(dāng)。
首次在單細(xì)胞水平解析了腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞代謝基因表達(dá)譜,揭示了腫瘤代謝異質(zhì)性在單細(xì)胞和組織水平上的顯著差異。在腫瘤微環(huán)境中, 不同患者來(lái)源的腫瘤細(xì)胞擁有不同的代謝基因表達(dá)特征,但不同類(lèi)型非腫瘤細(xì)胞的代謝基因表達(dá)并不受患者來(lái)源的影響 ,且不同細(xì)胞類(lèi)型具有各自獨(dú)特的基因表達(dá)特征。
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