研究揭示蛋白質(zhì)部分降解新機制,有助治療癌癥

中科院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所趙允研究組、張雷研究組在與加拿大多倫多大學(xué)教授chi-chung hui進行合作研究的過程中，揭示了一種新的蛋白質(zhì)部分降解機制。相關(guān)研究成果日前在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細胞》。

據(jù)介紹，蛋白質(zhì)的泛素化降解作為一個重要的調(diào)控機制參與了細胞內(nèi)的多種生命活動。在這個過程中，蛋白質(zhì)本身會被加上一種叫做泛素的小分子修飾，形成泛素鏈，從而作為標簽被蛋白酶體識別降解。

除了蛋白質(zhì)的完全降解，人們發(fā)現(xiàn)有部分蛋白會通過泛素化―蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)生部分降解，生成一種具有生物學(xué)功能的截短形式的蛋白質(zhì)片段。其中，最典型的例子是ci/gli家族的一類蛋白質(zhì)，它們作為一種直接結(jié)合dna的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)與癌癥密切相關(guān)的hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性。近年來，人們對于ci/gli蛋白的部分降解進行了大量的研究，但對于蛋白酶體選擇實現(xiàn)部分降解的分子機制仍不清楚。

在研究員趙允、張雷的指導(dǎo)下，博士生張召等利用果蠅這種模式生物對ci/gli蛋白的部分降解機制進行了系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，cul1-slimb能在ci蛋白上特異地形成一種k11連接形式的泛素鏈，這與傳統(tǒng)的k48連接形式泛素鏈介導(dǎo)的降解是不同的。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，ter94/p97蛋白復(fù)合物作為一種atp水解酶也特異性參與了ci蛋白的部分降解。ter94/p97蛋白復(fù)合物能識別k11連接形式的泛素鏈，將k11泛素化的ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解。

業(yè)內(nèi)專家表示，該發(fā)現(xiàn)首次揭示ter94/p97和k11連接形式的泛素鏈在蛋白質(zhì)部分降解過程中發(fā)揮了重要作用，也為gli異常激活所導(dǎo)致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點。

該項研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委以及中國科學(xué)院的經(jīng)費支持。

母乳也成抗癌救星？新研究開發(fā)乳鐵蛋白為治療武器

不可逆標靶藥物 助晚期肺癌一線擊出抑制腫瘤安打搭配特制飲食控制胺基酸 能讓癌細胞饑餓至死？戴奧辛毒蛋恐慌？　醫(yī)：一天吃5顆才有健康風險趕走乳癌，卻來了更年期–如何緩解乳癌治療造成的更年期癥狀在由奧地利科學(xué)基金會FWF (Austrian Science Fund FWF) 支持的一項研究中，格拉茨大學(xué) (University of Graz)的科學(xué)家們從母乳中修改和加強了宿主防御肽 （host defence peptide），以使其能夠特定地檢測癌細胞。這種存在于多種哺乳動物母乳中的活性分子可以誘導(dǎo)細胞死亡，具有潛在的癌癥治療價值。

目前，科學(xué)家和臨床醫(yī)生已經(jīng)能夠?qū)Χ喾N癌癥進行化療治療并取得良好療效。可是包括皮膚癌和腦癌（膠質(zhì)母細胞瘤）等通過血流擴散到身體的遠端部分的轉(zhuǎn)移瘤治療仍然是一個難題，但即便是最險惡的腫瘤也有其致命弱點。與健康細胞不同，包膜癌細胞外側(cè)存在大量脂質(zhì)磷脂酰絲氨酸（PS）分子，而后者在某些情況下正可作為癌癥治療的靶標。在奧地利科學(xué)基金FWF的支持下，格拉茨大學(xué)分子生物科學(xué)系的一個團隊開發(fā)了一種新的武器，可以選擇性地針對這種??致命弱點。

母乳多肽與靶向藥物

在上述FWF項目中，主要參與研究的 Dagmar Zweytick 團隊已經(jīng)確定，PS 癌癥標志物可以當做抗腫瘤藥物的合適標靶，PS可以在各種類型甚至是轉(zhuǎn)移瘤的細胞膜上檢測到。該團隊將存在于母乳中的人類抗原肽重編成為靶向PS抗體。帶正電荷的人類抗原肽會選擇性地定位暴露于癌細胞表面負電PS，停靠于其上并在數(shù)小時內(nèi)誘導(dǎo)細胞死亡

文章的主要作者Dagmar Zweytick博士表示：「靶向肽設(shè)計過程中的最大挑戰(zhàn)，可謂是尋找最為適當?shù)亩拘院吞禺愋云胶?，如果多肽太過活躍，它們就會攻擊健康的細胞。在對照試驗中，我們確保了多肽只能定位于癌細胞并遠離正常細胞。

自2002年以來，生物物理學(xué)家一直在研究乳鐵蛋白。這種蛋白質(zhì)的前體分子大量存在于母乳中，在為嬰兒提供養(yǎng)分的同時還可以幫助他們建立強大的抗微生物防御系統(tǒng)。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，乳鐵蛋白是身體對包括真菌和細菌細胞在內(nèi)負電外源細胞的第一個防御機制。同時，特殊的乳鐵蛋白也可以對癌細胞等突變細胞產(chǎn)生防御作用。

2012年7月至2016年6月期間，這一由FWF資助的團隊將時間與精力集中在了開發(fā)夾狀活性肽單元。通過電腦模擬，該團隊開始設(shè)計滿足癌細胞特異性的多肽變體。研究人員篩選出大約十五種物質(zhì)變體并在癌細胞系上進行了「體外」測試。

腫瘤特異抗體的篩選

通過與格拉茨醫(yī)科大學(xué)的合作與大量測試，研究人員最終將目光集中在了2種多肽變體上。研究人員對經(jīng)過這種多肽治療和未經(jīng)治療的腫瘤小鼠進行了對比，發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)治療的腫瘤小鼠相比得到上述多肽變體治療的小鼠發(fā)現(xiàn)明顯病情好轉(zhuǎn)甚至腫瘤組織的完全消失。目前，這種具有抗腫瘤作用的活性肽變體已經(jīng)在歐盟和美國申請專利。Dagmar Zweytick博士則正在與一家制藥公司開展合作，在由奧地利研究促進局（FFG）的資助下準備臨床前研究。

中研院新發(fā)現(xiàn)！具品管機制蛋白質(zhì)有助延緩老化

可監(jiān)控糖尿病足的「智慧襪」助擺脫截肢命運食物中毒免吃抗生素改用新開發(fā)「病毒雞尾酒」臺灣科學(xué)家新發(fā)現(xiàn)65種乳癌基因位點　榮登《Nature》研究證實：瑜珈有助于緩解「癌因性疲憊」千萬別小看蛋白質(zhì)在人體中所占的份量，它具有維持生命以及建造修補新組織的生理功能，這是其他營養(yǎng)素無法替代的，其占人體40-50%。而人類有許多疾病，諸如與老化有關(guān)的阿茲海默癥、帕金森氏癥，或者漸凍人、癌癥等，都和蛋白質(zhì)缺陷有密不可分的關(guān)系。 中研院分子生物所副研究員顏雪琪與研究團隊耗時三年，終于找出能辨識缺陷蛋白質(zhì)和清除的「品管機制」，未來有助找出相關(guān)疾病治療方式、延緩老化，甚至應(yīng)用在蛋白質(zhì)生物工程。

缺陷蛋白質(zhì)若不處理 恐危害健康個體

顏雪琪與其團隊日前新發(fā)現(xiàn)一個由蛋白質(zhì)管理蛋白質(zhì)品管的機制，一款名為CRL2 的蛋白質(zhì)，它能辨識缺陷蛋白的尾端特征，進而將其標記并清除，讓缺陷有害的蛋白質(zhì)降解成無害的勝肽或胺基酸。此方法對蛋白質(zhì)生物工程應(yīng)用帶來新契機，并幫助因蛋白質(zhì)缺陷引發(fā)的疾病，發(fā)展出新的醫(yī)療策略。本研究成果于今年五月發(fā)表于國際期刊《分子細胞》(Molecular Cell)，并獲選為當期重點論文。

人體的運作機制復(fù)雜，不論是胞器構(gòu)造、基因調(diào)節(jié)、代謝催化、物質(zhì)的轉(zhuǎn)換、免疫相關(guān)問題，甚至是訊息傳遞都仰賴蛋白質(zhì)的運作，而人體中有上萬種蛋白質(zhì)，但并不是每一種都是完整無害的，有些蛋白質(zhì)是有瑕疵或環(huán)境影響產(chǎn)生的缺陷，而這些蛋白質(zhì)有可能會危害周遭正常細胞的運作，甚至影響整個個體。

CRL2具品管功能 能準確清除缺陷蛋白質(zhì)何謂「蛋白質(zhì)品管降解」？它的機制為，具品管功能的蛋白質(zhì)將缺陷蛋白降解(分解成小片段)成無害的勝肽或胺基酸，進而維持細胞健康。然而，人體中具有此品管功能的蛋白質(zhì)只占少數(shù)。顏雪琪副研究員于 2008 年建立「全蛋白質(zhì)穩(wěn)定度監(jiān)測系統(tǒng)」(Global Protein Stability，GPS)，可同時偵測細胞中上萬個蛋白質(zhì)的穩(wěn)定度。透過此項技術(shù)，2015 年研究團隊就先在硒蛋白的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì) CRL2 具有蛋白質(zhì)品管的功能。本次研究團隊沿用此項技術(shù)，進一步掌握 CRL2 的品管機制。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRL2 可透過多種受器的轉(zhuǎn)換，快速且準確地辨識缺陷蛋白尾端的特定短勝肽，進而將該蛋白質(zhì)標記、清除。這些特定短勝肽約由 6 到 10 個胺基酸組成 ，不同序列的短勝肽也引導(dǎo)不同降解速度。此研究成果將調(diào)控蛋白質(zhì)降解速率的準確度大大提高， 對蛋白質(zhì)生物工程注入新的思維。

尾端帶特定短勝肽的正常蛋白質(zhì) 也能被辨識出

顏雪琪表示，除了針對缺陷蛋白質(zhì)，研究團隊更發(fā)現(xiàn)CRL2遇到正常但也帶有尾端特征的蛋白質(zhì)亦可將其辨識、降解。因此也著手檢驗此機制其他生理功能及對各類蛋白質(zhì)的整體影響，希望能有更廣泛運用于人體細胞調(diào)控及健康醫(yī)療的可能性，造福更多人群。

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