生物谷專訪國家青年千人計劃科學(xué)家周大鵬教授

生物谷：周教授您好，您主要研究的糖復(fù)合物和受體在疾病和免疫方面的具體作用機制是什么？請為大家介紹一下。

周大鵬：糖復(fù)合物是在生物進(jìn)化過程中產(chǎn)生的，比核酸，蛋白更加獨特的一類生物大分子，是生物能量儲備和釋放的主要介質(zhì)，是生物體內(nèi)信息交換和進(jìn)化過程中各種生物互相對話、互相影響的通訊編碼。在疾病和免疫領(lǐng)域，糖復(fù)合物是腫瘤和感染類疾病中介導(dǎo)致病細(xì)菌、病毒和癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的主要生物大分子。臨床上最常用的腫瘤標(biāo)志物，如CA15——3，CA19——9，CA125，CA242和CA72-4等，都是異常糖基化修飾的糖蛋白或者單純的腫瘤異常糖結(jié)構(gòu)。令人驚訝的是，這些糖復(fù)合物的精確結(jié)構(gòu)并沒有搞清楚，診治疾病的精確靶點還是沒有發(fā)現(xiàn)。陳潤生、楊煥明等生命組學(xué)領(lǐng)域的院士都曾提到，糖復(fù)合物組學(xué)研究應(yīng)該放在與基因組、蛋白組及代謝組同等的層面，從糖組學(xué)大數(shù)據(jù)的角度來研究和解決生物醫(yī)學(xué)的問題。

糖復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與核酸、多肽有很大的差異，所以糖復(fù)合物和受體結(jié)合的規(guī)律也非常獨特。但由于缺乏數(shù)據(jù)，現(xiàn)在還提不出很好的受體是怎樣識別糖的理論。比如識別糖的單克隆抗體，目前全球?qū)嶒炇易隽诉€不到100個，晶體結(jié)構(gòu)解析了不到10個。希望隨著免疫細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展，能夠?qū)ψR別糖的抗體組有更多的認(rèn)識。

生物谷：能否介紹一下您發(fā)現(xiàn)的一些糖復(fù)合物抗原？

周大鵬：我和合作者們發(fā)現(xiàn)的最有影響的糖復(fù)合物抗原是腫瘤特異表達(dá)的粘蛋白MUC1糖肽抗原RPAPGS（GalNAc）TAPPAHG。2012年我課題組在美國安德森癌癥中心發(fā)表了這個候選診治靶點后，很快就有多家公司聯(lián)系中心產(chǎn)業(yè)化辦公室。這是因為這個抗原幾乎在各種腫瘤都表達(dá)。Sanofi 等公司早就把MUC1蛋白作為研發(fā)的靶點，但我課題組的研究表明了異常糖基化的精確表位。在此之前，我和合作者們也報道過一些其他糖復(fù)合物抗原，如在普林斯頓大學(xué)和芝加哥大學(xué)Howard Hughes 研究員 Albert Bendelac 實驗室做博士后研究時報道的糖脂類抗原iGb3，在蘇黎世大學(xué)Eric Berger 實驗室讀博士時報道的 poly-lactosamine （i抗原）合成酶。但在安德森癌癥中心的這項研究受到更普遍的重視。

生物谷：與蘇黎世大學(xué)、普林斯頓大學(xué)、芝加哥大學(xué)、德州大學(xué)安德森癌癥中心這些優(yōu)越的教學(xué)科研單位相比，國內(nèi)的科研氛圍怎樣？

周大鵬：醫(yī)學(xué)生命科學(xué)研究對平臺和資源的依賴性很強。我個人認(rèn)為，平臺比資源更重要。2008年，曾收到邀請到北京工作?？紤]當(dāng)時國內(nèi)的平臺還有些弱，加上當(dāng)時剛獲得的一個NIH的R01基金剛開始，應(yīng)該按承諾完成有關(guān)研究工作，回國的事拖了一段時間。近十年國家發(fā)展很快，現(xiàn)在我所在的同濟大學(xué)的平臺與美國差別不大，裴鋼校長、葛均波院士等相關(guān)大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)對我們同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院非常支持，特別是建立了醫(yī)學(xué)院教授到附屬醫(yī)院與臨床專家合作開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的體系和平臺，對開展好醫(yī)學(xué)生命科學(xué)研究具有巨大的推動作用。

生物谷： 請問在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中有沒有遇到什么困難？有哪些心得分享？

周大鵬：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究高度依賴于基礎(chǔ)研究與臨床團隊的組織協(xié)同。在美國做臨床試驗，驗證診斷和治療靶點，必須由具備從業(yè)資質(zhì)的臨床醫(yī)生來領(lǐng)導(dǎo)。國內(nèi)在這方面還存在嚴(yán)重脫節(jié)，處于各種原因和動機，很多機構(gòu)很多人還將未經(jīng)過臨床醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗的驗證的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實驗室的發(fā)現(xiàn)作為成果。好的方面是國家層面開始重視并加強管理，越來越多的有關(guān)機構(gòu)和團隊開始認(rèn)識到這個問題，并在實施中與國際接軌。最近我們同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長、肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授驗證了肺癌的7個自身癌變抗原，先獲得中國食藥總局的批準(zhǔn)，就是一個代表性的例子。

生物谷：能否為大家簡要介紹一下您所研發(fā)的針對癌癥和細(xì)菌病毒的免疫治療藥物和免疫診斷試劑產(chǎn)品？

周大鵬：我們目前側(cè)重臨床問題引導(dǎo)的基礎(chǔ)性研究，聚焦于在尋找靶點過程中得到的識別糖復(fù)合物的單克隆抗體和T細(xì)胞受體。研發(fā)的關(guān)鍵是靶點在疾病中的挑選和驗證。不論是診斷還是治療，一個靶點得到企業(yè)界和醫(yī)學(xué)界的接受，除了艱苦的努力和溝通外，還需要機遇。成功的研究，應(yīng)該像陳志南院士發(fā)現(xiàn)的肝癌膜蛋白CD147那樣的工作。遺憾的是，在抗體藥物研發(fā)中，我國目前貢獻(xiàn)過的原創(chuàng)靶點還太少太少。

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