【獨家】腫瘤干細胞之我見——專訪錢程教授

編者按：近年來腫瘤干細胞（tumor stem cells，TSCs）學說越來越受到科學家的關注。目前已經成功在腦腫瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中成功分離出了腫瘤干細胞。腫瘤干細胞的提出為腫瘤發(fā)生和復發(fā)機制提供了合理解釋，對于研發(fā)更有效的抗腫瘤藥物及干細胞和細胞生物學研究均具有重大意義。

生物谷：腫瘤抗藥是腫瘤治療中的一大難題，腫瘤干細胞則可能是這一問題的罪魁禍首。從目前腫瘤干細胞的研究進展來看，我們是否有希望可以攻克這一難關，請為我們分析一下？

回答：隨著這些年腫瘤發(fā)病率越來越高，傳統的手術、放化療在腫瘤治療面前凸顯出局限性，腫瘤干細胞的研究開始受到政府和研究者的極大關注。經過多年的研究，從證明腫瘤干細胞的存在，到區(qū)別于一般腫瘤細胞的特性研究、再到腫瘤干細胞與微環(huán)境間的相互作用，研究者對腫瘤干細胞有了更加全面的了解，也就越來越有希望調控及消滅它。比如最初為了了解抵抗放化療、導致患者復發(fā)轉移的這一小群細胞，研究者花了很多年去篩選獲取這群細胞，應運而生了諸多的腫瘤干細胞的分子標記物即marker。隨著研究的不斷深入，研究者逐漸發(fā)現這群細胞存在異常表達的基因或異常活化的信號通路，這才是它抵抗藥物治療或獲得耐藥的根源。腫瘤是由許多癌基因和抑癌基因發(fā)生遺傳學或表觀遺傳學改變所導致的惡性疾病，因此腫瘤干細胞的表型也是多變的。同時這種多變性還表現在它應對外界環(huán)境的能力，包括能夠根據機體環(huán)境或微環(huán)境的變化，調整自身的增殖或定位，誘化周邊正常組織。

從腫瘤干細胞目前的研究進展看，我們對腫瘤干細胞的本質和它們自身的調控機制已越來越多的了解，后續(xù)的事情就是我們從什么角度能夠抑制或消滅它，我對此還是很有信心的，我相信通過選擇性殺傷腫瘤干細胞，解決腫瘤抗藥的一大難題，只是時間的問題。

生物谷：根據目前的相關研究來看，腫瘤干細胞的研究面臨著哪些困難？

回答：腫瘤干細胞比例低是腫瘤干細胞研究的一大困難，無論是腫瘤干細胞的系統性研究或藥物篩選鑒定都需要基于大量病人體內獲得的腫瘤干細胞，而目前主要還是基于細胞系或病人來源的原代細胞，并不能有效的反映腫瘤患者體內的真實情況。腫瘤干細胞的多變性是腫瘤干細胞研究的另一大困難，從病人體內分離獲取的少量腫瘤干細胞，缺失有效的體外培養(yǎng)方法，腫瘤干細胞在體外極易發(fā)生表型變化。同時腫瘤干細胞本身也處于幼稚或原始狀態(tài)，環(huán)境的些許變化都會引起腫瘤干細胞分化，給進一步研究帶來了極大困難。在此基礎上的靶向腫瘤干細胞的藥物篩選也存在困難。因此，有效的從病人腫瘤組織中獲得腫瘤干細胞和建立腫瘤干細胞穩(wěn)定的培養(yǎng)體系，是本領域需要解決的關鍵科學問題。

生物谷：和傳統的腫瘤治療方法相比，針對腫瘤干細胞的診治具有哪些優(yōu)勢？

回答： 傳統的腫瘤治療方法如手術治療、放化療可在一定程度上清除大多數腫瘤細胞。但在絕大多數情況下，仍可能存在少數肉眼不可見和（或）耐藥的腫瘤病灶和細胞，導致腫瘤的耐藥和復發(fā)，而在這中間，目前研究認為腫瘤干細胞扮演了關鍵的角色，成為上述過程的重要事件。只有從根源上消滅這群細胞才能有效的預防腫瘤的復發(fā)和轉移，因此結合傳統治療和針對腫瘤干細胞的治療能根除腫瘤。另外需要提到的是，針對腫瘤干細胞的治療不僅僅是靶向和消滅腫瘤干細胞，腫瘤微環(huán)境在腫瘤干細胞的維持以及促使分化型腫瘤細胞逆分化為腫瘤干細胞中發(fā)揮重要的作用，所以阻斷這個過程也是針對腫瘤干細胞研究的重要方向。

生物谷：近年來，基因測序、基因編輯等技術迅速發(fā)展，并隨著精準醫(yī)學的提出，受到廣泛關注。您認為腫瘤干細胞的相關研究是否可以和精準醫(yī)學的概念相結合？它們的結合將會給這一領域帶來哪些方面的突破？

回答：精準醫(yī)學是基于分子生物學、生物信息學以及基因測序技術的發(fā)展，結合大數據的分析，實現精準的疾病分類及診斷，制定個性化的疾病預防和治療方案。在腫瘤治療中，針對腫瘤干細胞的診治與精準醫(yī)學的核心理念是一致的。將腫瘤干細胞的相關研究和精準醫(yī)學的概念相結合，可以為針對腫瘤干細胞的治療帶來一些新的突破：

1、基于單細胞多組學測序技術/高通量深度測序技術，可利用腫瘤患者極少的細胞就能獲得大量的有效數據，為全面、系統的研究腫瘤干細胞的分子分型，耐藥機制和個性化治療提供依據。此外，我們可利用該技術對靶向腫瘤干細胞的小分子化合物、單克隆抗體和免疫治療等進行快速、高效的篩選和驗證，并實現對疾病的精準分型、個性化用藥、預后的評估及后續(xù)治療方案的優(yōu)化。

2、基因編輯新工具的出現，可以使研究者能夠方便而精準的對DNA核苷酸序列進行編輯。在癌癥中有許多癌基因和抑癌基因發(fā)生了遺傳學和表觀遺傳學改變。其中，在由于癌基因或抑癌基因突變累積導致的腫瘤中，我們可以通過基因編輯的手段如CRISPR-Cas9等對腫瘤患者的突變基因進行精確修復。利用基因編輯技術快速模擬腫瘤的遺傳學事件、建立相關的腫瘤模型并實現腫瘤基因組編輯等等，進而將基因編輯技術應用到腫瘤干細胞的基礎研究、轉化醫(yī)學和臨床治療等不同方面，為腫瘤患者帶來新的治療契機。

生物谷：目前是否有腫瘤干細胞應用于臨床的案例？您認為腫瘤干細胞將來在臨床應用方面的前景如何？

回答：目前有腫瘤干細胞應用于臨床的案例，但僅限于臨床試驗階段，對于臨床應用的廣泛推廣可能還有一段路要走。例如：新型ABC轉運泵的抑制劑MS-209、VX-710和tariquidar可抑制P-gp和MRP1。最新臨床試驗顯示MS-209在征服乳腺癌和其他實體瘤耐藥方面是很有前景的，臨床批號：NCT00004886。Tariquidar是另一個很鼓舞人心的抑制劑，聯合tariquidar和docetaxel（多西他賽）用于治療轉移性或復發(fā)性卵巢癌、宮頸癌、肺癌和腎癌等惡性腫瘤，臨床批號NCT00072202。同樣，聯合tariquidar和Dox、依托泊苷（etoposide）、米托坦（mitotane）和長春新堿（vincristine）正在進行原發(fā)性、復發(fā)性和轉移性腎上腺皮質惡性腫瘤患者的臨床試驗，臨床批號：NCT00073996。

腫瘤干細胞將來在臨床應用方面的前景：

1、鑒定腫瘤干細胞標志物將是限制其臨床應用的重要方向，找到針對多種腫瘤干細胞的標志物及其與正常干細胞基因表達的差異，才能對癥下藥，確定腫瘤治療新靶點；

2、闡明正常干細胞生理和腫瘤干細胞病理生理功能的分子調控途徑以及導致腫瘤干細胞形成的分子機制，選擇與腫瘤干細胞自我更新相關的信號傳導通路予以特異性阻斷，將是未來治療惡性腫瘤的重要方向之一；

3、研究腫瘤細胞群體的異質性并針對腫瘤干細胞的特性設計綜合性的治療方案；

此外，通過設法改變腫瘤微環(huán)境，誘導腫瘤干細胞分化也是靶向腫瘤干細胞的治療策略之一。

目前，在腫瘤的治療過程中，以小分子抑制劑、單克隆抗體和融合蛋白為主的其它各種靶向腫瘤干細胞的藥物也在逐步開發(fā)并進行臨床試驗，另外靶向腫瘤干細胞的免疫細胞治療也是將來重要的發(fā)展方向?？傊?，以腫瘤干細胞為靶點的抗腫瘤治療策略，將為徹底治愈癌癥帶來新的希望。

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