專訪高維強(qiáng)教授：癌癥治愈的攔路虎——腫瘤異質(zhì)性

生物谷：您在前列腺癌、腫瘤干細(xì)胞以及腫瘤發(fā)病機(jī)制等領(lǐng)域有著許多重要的發(fā)現(xiàn)，發(fā)表了許多高水平的文章。您能結(jié)合自己的研究談一下當(dāng)前腫瘤異質(zhì)性的研究熱點(diǎn)嗎？比如您如何看待腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性和腫瘤異質(zhì)性的問(wèn)題？

高維強(qiáng)：在過(guò)去的幾十年內(nèi)我們對(duì)腫瘤異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)是逐步深化的，從開(kāi)始觀察到的腫瘤組織的病理學(xué)差異，到后來(lái)發(fā)現(xiàn)的腫瘤組織中的細(xì)胞及分子水平的異同、遺傳物質(zhì)的變化、表觀遺傳的影響以及腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的作用，腫瘤異質(zhì)性涉及很多空間及時(shí)間層面。包括不同種類腫瘤之間的差異、同一種腫瘤類型中不同病人之間的異質(zhì)性、同一個(gè)病人腫瘤組織中不同細(xì)胞間的差異、同一個(gè)病人原位腫瘤和轉(zhuǎn)移的腫瘤間的差異、同一個(gè)病人在疾病發(fā)生和進(jìn)展的不同時(shí)間點(diǎn)上腫瘤組織也存在不同、病人在接受治療前和腫瘤復(fù)發(fā)后的腫瘤組織也往往呈現(xiàn)很大差異。這些差異導(dǎo)致臨床上治療腫瘤時(shí)面臨巨大挑戰(zhàn)，并使個(gè)體化治療和精準(zhǔn)治療的重要性凸顯出來(lái)。

發(fā)展單細(xì)胞分析技術(shù)（例如單細(xì)胞DNA或RNA測(cè)序，單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)分析，單細(xì)胞蛋白質(zhì)修飾分析，單細(xì)胞代謝組學(xué)分析等等），并用此來(lái)更為直接和深入地了解腫瘤異質(zhì)性，是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。另外，通過(guò)分析不同病人腫瘤的異質(zhì)性（例如遺傳物質(zhì)改變，基因突變，致癌基因的激活或抑癌基因的丟失等等）與藥物療效的關(guān)系，指導(dǎo)個(gè)體化給藥也是基礎(chǔ)科研緊密聯(lián)系臨床應(yīng)用的另一個(gè)重要研究熱點(diǎn)。近年來(lái)免疫治療由于PD1/PD-L1抗體的在黑色素瘤、肺癌等的顯著療效正成為抗腫瘤藥物研發(fā)的炙手可熱的領(lǐng)域。但是不同的患者對(duì)這一治療的反應(yīng)也不相同，這也是由于腫瘤間異質(zhì)性或不同病人腫瘤免疫的異質(zhì)性造成的。

生物谷：腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤抗藥及復(fù)發(fā)的根源，您認(rèn)為對(duì)腫瘤干細(xì)胞的研究將會(huì)怎樣指導(dǎo)抗癌新藥的研發(fā)？

高維強(qiáng)：國(guó)內(nèi)外報(bào)道和我們的近期研究均表明，前列腺癌腫瘤組織中存在著一小群細(xì)胞，它們既表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物，能夠自我更新，又具有分化產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞的能力，并且往往具有抗藥特性和更高的腫瘤轉(zhuǎn)移能力。這些前列腺癌干細(xì)胞或干細(xì)胞樣細(xì)胞很可能是導(dǎo)致前列腺癌惡化和復(fù)發(fā)的原因。能有效的殺死腫瘤干細(xì)胞，將成為徹底根除腫瘤、提高患者治愈率的關(guān)鍵，而了解腫瘤干細(xì)胞是如何產(chǎn)生與維系將是解開(kāi)這一問(wèn)題的鑰匙。哪些靶點(diǎn)分子，或分子特征能特異性鑒定及富集腫瘤干細(xì)胞，或調(diào)控腫瘤干細(xì)胞功能是我的研究團(tuán)隊(duì)目前研究的重點(diǎn)。未來(lái)針對(duì)腫瘤干細(xì)胞特異性的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的分子靶向藥物可以作為新一代的抗腫瘤藥物，并且如能將其與目前常用的療法如手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌療法等聯(lián)合使用，在殺死大部分腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)上特異性阻斷腫瘤干細(xì)胞的自我更新和增殖，將會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果， 大大延長(zhǎng)病人等生存時(shí)間。

生物谷：您能談下腫瘤干細(xì)胞和腫瘤異質(zhì)性發(fā)生之間的的關(guān)系嗎？

高維強(qiáng)：正常的組織干細(xì)胞具有的特點(diǎn)可以歸納為：1）數(shù)量極少；2）未分化或低分化狀態(tài)；3）自我更新能力；4）多向分化或定向分化；5）端粒酶活性高；6）具有特異的標(biāo)記物?；谡８杉?xì)胞理論，人們提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)，認(rèn)為腫瘤中那些具有自我更新、多向分化和重建腫瘤組織能力的細(xì)胞是腫瘤干細(xì)胞。它們?cè)谀[瘤組織中是一個(gè)數(shù)目很小的亞群，與其相鄰的其它腫瘤細(xì)胞具有不同的生物學(xué)特性，那些其它腫瘤可能是代表分化的腫瘤細(xì)胞， 比較容易被藥物殺死。這一理論的提出可以很好地解釋腫瘤異質(zhì)性現(xiàn)象，并在急性髓系白血?。ˋML）中被首次證實(shí)。隨后在乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤和前列腺癌等中都被證實(shí)存在。值得提出的是，人們對(duì)于腫瘤干細(xì)胞理論也是有爭(zhēng)議的，也有研究說(shuō)明在機(jī)體的某些組織可能不存在腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞與分化的腫瘤細(xì)胞實(shí)際上并不是一成不變的。 腫瘤干細(xì)胞實(shí)際上是一個(gè)處于特殊"狀態(tài)"（state）／獲得干性的腫瘤細(xì)胞，因?yàn)橛袝r(shí)分化的腫瘤細(xì)胞在外界微環(huán)境和內(nèi)在因素的共同作用下也會(huì)獲得腫瘤干細(xì)胞的特性，這說(shuō)明腫瘤干細(xì)胞具有可塑性。

對(duì)于腫瘤異質(zhì)性的發(fā)生機(jī)制，也有理論認(rèn)為是"克隆進(jìn)化"造成的，即在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中，單個(gè)腫瘤細(xì)胞及它們?cè)鲋承纬傻膩喛寺《紩?huì)不斷發(fā)生基因或表觀遺傳上的改變，產(chǎn)生多種類型的亞克隆，其中具有選擇優(yōu)勢(shì)的亞克隆競(jìng)爭(zhēng)能力強(qiáng)而逐漸成為主導(dǎo)克隆。實(shí)際上我認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞和克隆進(jìn)化這兩種模式在腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生中并不是相互排斥的，腫瘤干細(xì)胞也可能通過(guò)二次三次甚至n次基因突變或表觀遺傳水平上的改變，產(chǎn)生具有異質(zhì)性的腫瘤干細(xì)胞亞克隆。

生物谷：關(guān)于腫瘤異質(zhì)性起源，目前有遺傳和環(huán)境因素兩種觀點(diǎn)，對(duì)此您怎么看？能否談一談腫瘤間異質(zhì)性和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性？

高維強(qiáng)：腫瘤間異質(zhì)性是指不同腫瘤細(xì)胞之間的基因和表型的差異；而腫瘤內(nèi)異質(zhì)性則是指相同腫瘤細(xì)胞的基因和表型的不同， 包括同一種腫瘤的不同區(qū)域的差異及原初腫瘤與次生腫瘤的不同。腫瘤細(xì)胞包含的遺傳物質(zhì)的差異只是腫瘤異質(zhì)性的一種形式。近期的研究表明擁有相同基因組的不同腫瘤細(xì)胞也具有差異，這些差異可能是環(huán)境因素造成基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄和蛋白修飾等的不同造成的。環(huán)境是外因，遺傳物質(zhì)是內(nèi)因，外因可影響內(nèi)因的穩(wěn)定及重塑，進(jìn)而引起腫瘤的進(jìn)一步異質(zhì)性。環(huán)境的因素包括癌細(xì)胞緊密接觸的非癌變細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子和其他分子等等。例如抑制新血管生成的VEGF/VEGFR抗體、CAR-T細(xì)胞治療等，就是靶向腫瘤微環(huán)境的治療思路。

生物谷：您認(rèn)為對(duì)腫瘤異質(zhì)性的研究如何指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)和臨床治療，包括用藥指導(dǎo)和手術(shù)治療。

高維強(qiáng)：在過(guò)去的十幾年里，通過(guò)對(duì)大量的病人樣本做全基因表達(dá)譜的分析，已經(jīng)能夠?qū)θ橄侔?、髓母?xì)胞瘤等腫瘤做分子分型。比如，乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)譜可以分為luminal A亞型， luminal B亞型， Her2富集亞型， 基底樣亞型， claudin-low亞型和類似正常乳腺亞型；髓母細(xì)胞瘤可以分為SHH亞型、WNT亞型、MYC亞型和第四亞型。不同亞型的腫瘤對(duì)治療方案響應(yīng)不同，因此對(duì)合理化個(gè)體用藥或手術(shù)治療具有重要的指導(dǎo)意義。未來(lái)對(duì)更多種的腫瘤做這種分子分型仍然是腫瘤異質(zhì)性研究的重要內(nèi)容之一。其次，上述提到的針對(duì)腫瘤干細(xì)胞設(shè)計(jì)的靶向藥物是解決腫瘤內(nèi)異質(zhì)性造成腫瘤難治、復(fù)發(fā)的一個(gè)重要思路。簡(jiǎn)言之，對(duì)腫瘤異質(zhì)性的研究及相關(guān)特異藥物的開(kāi)發(fā)將有助于臨床上的精準(zhǔn)治療，不同病人可有與之相對(duì)應(yīng)的合理治療方案。

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