人體“垃圾粉碎機”內(nèi)部構(gòu)造是什么樣

日前，清華大學施一公教授研究組在世界上首次揭示了與阿爾茨海默癥發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復合物的精細三維結(jié)構(gòu)，為理解分泌酶復合物的工作機制及阿爾茨海默癥的發(fā)病機理提供了重要線索。該成果論文近日在國際頂級學術(shù)期刊《自然》雜志上在線發(fā)表。

阿爾茨海默癥又稱老年癡呆癥。此前研究表明，阿爾茨海默癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。γ分泌酶復合物相當于人體的“垃圾粉碎機”，主要作用是切割細胞膜上的一些廢物蛋白，把它們分解成小的片段，讓人體再吸收、利用。γ分泌酶復合物由早老素等4個亞基組成，當其中一些特定氨基酸發(fā)生突變時，γ分泌酶復合物在切割蛋白時就會產(chǎn)生過量的aβ42肽段。而這些堆積在一起的aβ42肽段，會形成淀粉樣的沉淀，讓人認知和記憶能力受損。因此，獲得γ分泌酶復合物的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解其正常工作及致病機理，成為世界生命科學領(lǐng)域最熱門的研究課題之一，但最大的挑戰(zhàn)就是獲得純度高、化學性質(zhì)均一穩(wěn)定、有活性的γ分泌酶復合物。

經(jīng)過多年攻關(guān)，施一公研究組最終利用瞬時轉(zhuǎn)染技術(shù)在哺乳動物細胞中成功過量表達并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ分泌酶復合物。他們通過與英國mrc分子生物學實驗室合作，對獲得的復合物樣品進行了冷凍電鏡分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達到4.5埃（1/10納米）的γ分泌酶復合物三維結(jié)構(gòu)，而此前國外科學家能達到的分辨率僅為12埃。

這項研究成果讓人類第一次看到了γ分泌酶復合物的真實形狀、組成和幾乎所有的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)（α-螺旋和β-折疊）。該結(jié)構(gòu)顯示，γ分泌酶復合物膜內(nèi)部分呈馬蹄型，全部19個跨膜螺旋清晰可辨。

“將來如果能拿到更高分辨率分泌酶復合物的結(jié)構(gòu)，我們就可以非常精細地解釋，任何一個引起老年癡呆癥的氨基酸突變，是如何導致分泌酶復合物切割aβ42肽段的。我們可以據(jù)此來設(shè)計藥物分子。”施一公說，“這是一種愿景，目前離臨床應(yīng)用還有很大的距離?！?/p>

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