中大顏光美團(tuán)隊(duì)新一代抗癌藥研究再獲新突破(神秘抗癌藥能治療多種癌癥)

去年10月13日?qǐng)?bào)道了由中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院顏光美教授團(tuán)隊(duì)在國際期刊《美國科學(xué)院院報(bào)》發(fā)表關(guān)于天然病毒m1具有選擇性抗腫瘤作用的研究成果，這種新型溶瘤病毒有望成為新一代抗癌利器。

不到一年時(shí)間，該團(tuán)隊(duì)關(guān)于m1作為新型溶瘤細(xì)胞研究又傳來新突破。一種小分子化合物環(huán)磷酸腺苷的加入，使得m1病毒在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)量升高10倍以上，該成果已于近日發(fā)表在美國基因與細(xì)胞治療學(xué)領(lǐng)域知名期刊《分子治療》上，該研究主要作者為李凱、張海鵬。這一發(fā)現(xiàn)，也讓顏光美相信m1病毒成藥在技術(shù)上已無大障礙。

可使針劑成本降低5倍左右

m1病毒在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)量升高10倍意味著什么？顏光美說，團(tuán)隊(duì)把10個(gè)m1病毒才能殺死1個(gè)癌細(xì)胞定義為敏感性較低。若m1病毒大量增加，有助于更加徹底殺死過去團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)中所針對(duì)的特定腫瘤細(xì)胞，即肝癌、膀胱癌、腸癌這類缺少鋅指抗病毒蛋白（zap）的癌細(xì)胞。

雖然目前尚未完成相關(guān)制劑研究，但據(jù)該團(tuán)隊(duì)估計(jì)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可使得未來一個(gè)針劑成本降低5倍左右。除了價(jià)格的可接受性之外，也為m1病毒如何達(dá)到國家和世界對(duì)于溶瘤病毒在純化、濃縮和保持活力方面的工藝要求作出了重要貢獻(xiàn)。

業(yè)內(nèi)人士介紹說，需要注意的是，這項(xiàng)工作主要是工藝性的重大突破，安全性則還需要團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究確認(rèn)。

預(yù)計(jì)明年上半年完成安全驗(yàn)證

一年來，外界一直密切關(guān)注溶瘤病毒m1的研究進(jìn)展。

去年，顏光美接受記者采訪時(shí)表示，若科研進(jìn)展順利，盡量爭(zhēng)取用3年時(shí)間結(jié)束臨床前階段的研究工作，獲得一期臨床試驗(yàn)的許可證。到時(shí)m1病毒就可以試用在自愿參與試驗(yàn)的患者身上，盡可能地縮短時(shí)間。

李凱透露，團(tuán)隊(duì)暫時(shí)還未完成臨床前研究，因此m1病毒的臨床前研究仍是主攻方向。加入環(huán)磷酸腺苷對(duì)于m1病毒的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義，但是否用于臨床將涉及到更多復(fù)雜的問題，尚有待考慮。

顏光美說，目前團(tuán)隊(duì)已在肇慶完成靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，即臨床前的安全性研究。給靈長(zhǎng)類動(dòng)物注射的劑量為人體可承受劑量的4倍以上，結(jié)果證實(shí)為安全。明年，團(tuán)隊(duì)將會(huì)有更多綜合性成果出來，包括把靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提交給第三方機(jī)構(gòu)即glp實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行安全驗(yàn)證，預(yù)計(jì)2016年上半年可完成。

神秘抗癌藥能治療多種癌癥

哈佛大學(xué)和霍普金斯大學(xué)雙“爆料”：西蘭花的成分或許真能抗癌，還能防治精神分裂癥。

西蘭花，相信是很多人小時(shí)候的噩夢(mèng)，但隨著年齡的增長(zhǎng)也逐漸接受并且愛上它。大概人到中年就是 “保溫杯里泡枸杞，餐桌常見西蘭花”吧。

科學(xué)家懷疑西蘭花能抗癌，且已掌握重要證據(jù)。

近日，兩篇關(guān)于西蘭花的研究備受矚目。首先是美國約翰斯?霍普金斯大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，西蘭花嫩芽中的蘿卜硫素有助調(diào)節(jié)精神分裂癥患者腦部出現(xiàn)的某些化學(xué)失衡。

另一項(xiàng)研究則來自于哈佛大學(xué)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的研究人員在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，指出了腫瘤細(xì)胞中PTEN活化降低的元兇之一——E3泛素連接酶（WWP1），同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)， 西蘭花中的吲哚-3-甲醇（I3C）竟然可以有效恢復(fù)PTEN活性 ， 進(jìn)而遏制癌癥發(fā)生發(fā)展 ！

5月17日， 西蘭花 登上頂級(jí)期刊Science雜志[1]。來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究者們發(fā)現(xiàn)，利用來自西蘭花中的天然化合物靶向名為 WWP1 的基因，能夠抑制易患癌癥的動(dòng)物模型的腫瘤生長(zhǎng)。

CAS號(hào)：700-06-1

分子式：C9H9NO

分子量：147.17

除了西蘭花，在許多十字花科的蔬菜中都能尋覓到 吲哚-3-甲醇（I3C） 分子的蹤影，比如卷心菜和甘藍(lán)等。不過研究人員也指出，需要每天吃上2.7kg的西蘭花才能獲得足夠的抗癌分子。而I3C抗癌機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，有望引導(dǎo)新一代抗腫瘤療法的研發(fā)。

PTEN：與癌癥“勢(shì)不兩立”的重要抗癌因子

PTEN是維持正常細(xì)胞生存所必需的腫瘤抑制因子，具有磷酸酯酶活性。其基因功能減弱后，立馬就會(huì)讓細(xì)胞產(chǎn)生與癌癥相關(guān)的表征，因此PTEN作為抑癌的把門人具有重要意義。PTEN的失調(diào)即可導(dǎo)致抑癌功能減弱，作為PI3K/Akt通路的負(fù)調(diào)控因子，其缺失可導(dǎo)致PI3K/Akt通路過度活化，腫瘤自然不期而遇。 PTEN基因的突變及異常表達(dá)不好控制，因此，激活/重激活、提高PTEN的活性，使其恢復(fù)正常水平就是相關(guān)癌癥治療的關(guān)鍵 。

PTEN蛋白的構(gòu)象會(huì)特別地吸引到一種 WW結(jié)構(gòu)域泛素E3連接酶1 （ WWP1 ），最近十幾年的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 許多癌癥類型中WWP1都會(huì)過度表達(dá) 。WWP1的高表達(dá)與PTEN活性是“互斥”的。同時(shí)， 抑制WWP1可重新激活PTEN功能 ，使其重新拮抗抗PI3K/AKT信號(hào)通路。 也就是說，WWP1正是抑制PTEN活化的元兇之一 ，也是解決PTEN活性受制的關(guān)鍵。

I3C：西蘭花等十字花科植物中常存的抗癌物質(zhì)

3-吲哚甲醇 （indole-3-carbinol， I3C ）是一種研究較為透徹的吲哚類物質(zhì)。早在十幾年前，就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)吲哚和異硫氰酸鹽可以抑制動(dòng)物模型中的腫瘤生長(zhǎng)過程，它們可以保護(hù)細(xì)胞不受DNA損傷，抵抗細(xì)菌和病毒感染以及抵抗炎癥。在一系列針對(duì)歐美人的大數(shù)據(jù)分析中，經(jīng)常食用西蘭花的歐美人群患前列腺癌的幾率要比其他人低；一周食用5次西蘭花等十字花科蔬菜的人群患肺癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)下降。

但I(xiàn)3C究竟是怎么起到抗癌作用的，這才是科學(xué)家一直想要調(diào)查清楚的。通過體內(nèi)外測(cè)試，研究人員指出， I3C可以解除WWP1對(duì)PTEN的泛素化修飾，讓PTEN回歸質(zhì)膜并募集二聚化，進(jìn)而發(fā)揮其抗癌功能 。

當(dāng)然， I3C對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)有效 并不代表西蘭花就能抵抗癌癥，也就是說“食物含抗癌物質(zhì)”并不等于“食物抗癌”。等量換算的話，每天要食用將近6斤十字花科的蔬菜才能達(dá)到潛在的抗癌效果，這對(duì)絕大部分人來說不大可能。這項(xiàng)研究最重要的作用，還是提供了一個(gè)新的抗癌靶點(diǎn)，這為新抗癌靶向藥的研發(fā)提供了新方向，也是為癌癥患者提供了新希望。

PTEN 是人類癌癥中最常突變、缺失、下調(diào)或沉默的 腫瘤抑制基因 之一，其表達(dá)的蛋白質(zhì)是一種磷酸酶。某些遺傳性PTEN突變會(huì)導(dǎo)致以癌癥易感性（易患癌癥）和發(fā)育缺陷為特征的綜合征。

由于腫瘤細(xì)胞的PTEN表達(dá)水平較低，因此，科學(xué)家們?cè)噲D了解，是否將癌癥環(huán)境下的PTEN活性修復(fù)到正常水平就能夠釋放該基因的腫瘤抑制活性。

為了找答案，哈佛醫(yī)學(xué)院的Pandolfi博士及其同事首先開始尋找能夠調(diào)節(jié)PTEN功能和激活的分子和化合物。研究小組在易患癌癥的小鼠和人類細(xì)胞中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，最終發(fā)現(xiàn)，一種名為 WWP1 的基因會(huì)產(chǎn)生一種抑制PTEN抑癌活性的E3泛素連接酶。

WWP1 在多種癌癥中 經(jīng)常過表達(dá)，包括前列腺癌、乳腺癌和肝癌。先前已有證據(jù)表明，該基因在癌癥發(fā)展中發(fā)揮了作用。

那么，如何使PTEN的“克星”失去功能呢？通過分析酶的物理形狀，研究小組的化學(xué)家們意識(shí)到，一種名為 吲哚-3-甲醇 (indole-3-carbinol， I3C )的小分子可能是 抑制WWP1致癌作用的關(guān)鍵 。而I3C 是西蘭花 和其它十字花科蔬菜中的一種成分。當(dāng)Pandolfi博士等用I3C處理易患癌癥的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后，他們發(fā)現(xiàn)，這種在西蘭花中天然存在的成分使WWP1失去了活性，從而釋放出了PTEN的抑癌能力（重新激活PTEN導(dǎo)致了由PI3K-AKT通路驅(qū)動(dòng)的對(duì)腫瘤發(fā)生的有效抑制）。

總結(jié)來說，這項(xiàng)研究為通過重新激活腫瘤抑制因子來治療癌癥鋪平了道路。由于PTEN受損以及WWP1過表達(dá)在多種人類癌癥中普遍存在，因此，相關(guān)療法可能具有廣泛的應(yīng)用。

接下來，Pandolfi博士團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步研究WWP1介導(dǎo)的對(duì)PTEN的調(diào)控。目前，WWP1是如何與其它PTEN調(diào)控因子協(xié)調(diào)的仍不清楚。他們的最終目標(biāo)是 開發(fā)出更有效的WWP1抑制劑。 科學(xué)家們認(rèn)為，PTEN的重新激活可能為對(duì)抗腫瘤提供一種策略，而無論是通過CRISPR技術(shù)導(dǎo)致WWP1 基因失活 ，還是通過I3C造成WWP1的 藥理學(xué)失活 ，都有望恢復(fù)PTEN的功能。

最后，需要強(qiáng)調(diào)的是，論文第一作者Yu-Ru Lee博士指出，現(xiàn)在還不要急著去菜場(chǎng)，因?yàn)?，你必須每?生吃近6磅 抱子甘藍(lán)（與西蘭花同屬十字花科蔬菜；我不知道為什么突然拿抱子甘藍(lán)舉例）才能獲得 潛在的 抗癌益處。

功效二：防治精神分裂癥

據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，精神分裂癥在全世界的影響約為2100萬人。精神分裂癥的特征是幻覺、妄想以及思維、感覺、行為、感知和說話紊亂。精神分裂癥治療藥物并非對(duì)所有人都完全有效，它們可能導(dǎo)致各種不良副作用，包括代謝問題增加心血管風(fēng)險(xiǎn)、無意識(shí)運(yùn)動(dòng)、坐立不安、僵硬和“顫抖”等。因此，迫切需要更高效且低副作用的新藥解決以上問題。

《JAMA Psychiatry》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)比了精神分裂癥患者和健康對(duì)照組之間大腦代謝的差異。結(jié)果表明，與健康人相比，精神病患者的大腦前扣帶皮層區(qū)域的腦化學(xué)谷氨酸水平平均要低4%，大腦前扣帶皮層中的谷胱甘肽含量顯著降低了3%，丘腦中的谷胱甘肽含量顯著降低了8%。而谷胱甘肽由三個(gè)較小的分子組成，其中一個(gè)是谷氨酸。眾所周知，谷氨酸負(fù)責(zé)腦細(xì)胞間信息傳遞，且被認(rèn)為與抑郁癥和精神分裂癥有關(guān)，因此這項(xiàng)研究進(jìn)一步表明谷氨酸水平在精神分裂癥發(fā)病過程中發(fā)揮作用。

而《PNAS》雜志上一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)則表明，如果抑制腦部的谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽，大鼠腦細(xì)胞會(huì)呈現(xiàn)與精神分裂癥患者大腦類似的活躍狀態(tài)。但利用蘿卜硫素促進(jìn)谷氨酸向谷胱甘肽轉(zhuǎn)化，大鼠腦細(xì)胞狀態(tài)又趨于正常。

由于蘿卜硫素改變了大鼠大腦中的谷氨酸失衡，影響了信息在大鼠腦細(xì)胞間的傳遞方式。于是，研究人員想要測(cè)試蘿卜硫素是否能改變健康人大腦中的谷胱甘肽水平，看看這最終是否能成為精神障礙患者的一種策略。結(jié)果對(duì)健康受試者的研究顯示，服用富含蘿卜硫素的西蘭花嫩芽提取物7日后，受試者大腦中的谷胱甘肽平均水平升高30%。

不過研究人員表示，精神分裂癥患者能否安全使用蘿卜硫素以及最佳使用劑量等還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確定。

看看西藍(lán)花能夠防治那些癌癥

以下圖片轉(zhuǎn)自：生命時(shí)報(bào)

參考資料：

[1]Broccoli sprout compound may restore brain chemistry imbalance linked to schizophrenia

[2]Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent tumor suppressor

[3]Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway

[4]Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent tumor suppressor

[5] ?Restoring tumor suppression

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