Alzheimer病的病因迄今不明,一般認(rèn)為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,多種因素可能參與致病,如遺傳因素,神經(jīng)遞質(zhì),免疫因素和環(huán)境因素等。
1.神經(jīng)遞質(zhì) AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少,Ach由ChAT合成,皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認(rèn)為是記憶障礙及其他認(rèn)知功能障礙的原因之一,Meynert基底核是新皮質(zhì)膽堿能纖維的主要來源,AD早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少,是AD早期損害的主要部位,出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴(yán)重性,老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關(guān),但對此觀點(diǎn)尚有爭議,AD患者腦內(nèi)毒蕈堿M2受體和煙堿受體顯著減少,M1受體數(shù)相對保留,但功能不全,與G蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;此外,也累及非膽堿能遞質(zhì),如5-羥色胺(serotonin,5-HT),γ-氨基丁酸(GABA)減少50%,生長抑素(somatostatin),去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體,谷氨酸受體,生長抑素受體均減少,但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定,給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿,或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體,并未見改善。
2.遺傳素質(zhì)和基因突變 10%的AD患者有明確的家族史,尤其65歲前發(fā)病患者,故家族史是重要的危險因素,有人認(rèn)為AD一級親屬80~90歲時約50%發(fā)病,風(fēng)險為無家族史AD的2~4倍,早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對少見,目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因,與FAD發(fā)病有關(guān)的基因包括21號,14號,1號和19號染色體,迄今發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AD是具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳病。
(1)某些家族21號染色體上淀粉樣蛋白前體(amyloid protein precursor,APP)基因突變,已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性FAD有幾種APP基因突變,發(fā)病年齡<65歲,極少見。
(2)有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1,PS1)基因突變有關(guān),F(xiàn)AD起病早,與30%~50%的早發(fā)性AD有關(guān),是55歲前發(fā)病的FAD的主要原因,呈惡性病程。
(3)已發(fā)現(xiàn)一個德國家系FAD與位于1號染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2,PS2)基因突變有關(guān),可能是Aβ1~42過量導(dǎo)致FAD。
(4)位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多態(tài)性存在于正常人群,Apo E4等位基因可顯著增加晚發(fā)FAD或60歲以上散發(fā)性AD的風(fēng)險;ApoE有3個等位基因:ε2,ε3,ε4,可組成ε4/ε4,ε4/ε3,ε4/ε2,ε3/ε3,ε3/ε2和ε2/ε2等基因型,ε4增加AD的發(fā)病風(fēng)險和使發(fā)病年齡提前,ε2減少AD的發(fā)病風(fēng)險和延遲發(fā)病年齡,ApoEε4/ε4基因型80歲后發(fā)生AD的風(fēng)險是非ε4基因型的3倍,常在60~70歲發(fā)病,以上為統(tǒng)計學(xué)結(jié)果,不表示必然關(guān)系,對這些結(jié)果的解釋必須謹(jǐn)慎,只能看作敏感因素,Apo E ε4不能簡單地用于AD的診斷。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體,低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因,也顯著增加老年人AD的患病風(fēng)險。
3.免疫調(diào)節(jié)異常 免疫系統(tǒng)激活可能是AD病理變化的組成部分,如AD腦組織B淋巴細(xì)胞聚集,血清腦反應(yīng)抗體(brain-reactive antibodies),抗NFT抗體,人腦S100蛋白抗體,β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBP)抗體增高,AD的B細(xì)胞池擴(kuò)大,可能反映神經(jīng)元變性和神經(jīng)組織損傷引起的免疫應(yīng)答,外周血總淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)多在正常范圍,許多患者CD4 /CD8 細(xì)胞比值增加,提示免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺損,AD患者IL-1,IL-2和IL-6生成增加,IL-2的生成與病情嚴(yán)重性有關(guān),AD患者外周血MBP和含脂質(zhì)蛋白(PLP)反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細(xì)胞顯著高于對照組,CSF中MBP反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細(xì)胞是外周血的180倍,但這種自身應(yīng)答性T細(xì)胞反應(yīng)的意義還不清楚。
4.環(huán)境因素 流行病學(xué)研究提示,AD的發(fā)生亦受環(huán)境因素影響,文化程度低,吸煙,腦外傷和重金屬接觸史,母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風(fēng)險;Apo E2等位基因,長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護(hù)作用,年齡是AD的重要危險因素,60歲后AD患病率每5年增長1倍,60~64歲患病率約1%,65~69歲增至約2%,70~74歲約4%,75~79歲約8%,80~84歲約為16%,85歲以上約35%~40%,發(fā)病率也有相似增加,AD患者女性較多,可能與女性壽命較長有關(guān),頭顱小含神經(jīng)元及突觸較少,可能是AD的危險因素。
阿爾茨海默病患者的首發(fā)癥狀往往被認(rèn)為是老年人的“老糊涂”而被忽視。希望下面幾點(diǎn)有助于老年期癡呆的早期識別和發(fā)現(xiàn)。
1.時間或地點(diǎn)錯亂:迷路,甚至在自己以前比較熟悉的路上,也不知道自己身在何處,也不知道怎樣才能回家。有的不知道當(dāng)時的年份、月份、日期, 甚至季節(jié)等等。
2.情緒或行為改變:情緒、行為變化較明顯,情緒常常不穩(wěn)定,波動比較大。本來身處比較安靜的環(huán)境,也在沒有任何刺激、毫無任何原因的情況下表現(xiàn)莫名其妙地哭泣,有的甚至非常憤怒,吵鬧、罵人、損物等等。
3.判斷能力下降:常常會部分或完全忘記自己正在做的事,而且做事質(zhì)量明顯下降。日常穿著也可能不如以前協(xié)調(diào)、恰當(dāng),比如同時穿上好幾件襯衫或短袖,或把內(nèi)衣穿在毛衣的外面,或穿戴不合時令等等。
4.抽象思維障礙:出現(xiàn)以前比較簡單的運(yùn)算現(xiàn)在變得困難,比如以前到市場商店簡單的購物,原來找零錢比較準(zhǔn)確,逐漸出現(xiàn)常常出錯的情形, 甚至完全忘記所有的數(shù)字,面對數(shù)字不知所措,連簡單的計算也難以完成。
5.人格改變:往往比較明顯,他們會變得極為敏感、多疑,本來自己放好的東西,事后忘記了放在什么地方,想找卻找不到,于是就懷疑常與他(她)接觸的人偷了,而對他們發(fā)脾氣。
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