基因的概念,kras基因的發(fā)現(xiàn)與進展

基因的概念最早出現(xiàn)于19世紀60年代，遺傳學家孟德爾提出了生物的性狀是由遺傳因子控制的觀點。20世紀初期，遺傳學家摩爾根通過果蠅的遺傳實驗，認識到基因存在于染色體上，得出了染色體是基因載體的結論，此后人們對基因的研究從來沒有間斷過。

在細胞的訊息傳遞路徑上，ras主要為活化控制基因轉錄的激酶，從而調節(jié)細胞的增生與分化，其與腫瘤細胞的生存，增值，遷移，擴散，血管生成均有關系。研究表明約30%的人類惡性腫瘤與ras基因突變有關。ras基因的發(fā)現(xiàn)以及結構和功能的明確經(jīng)過了幾代人的努力。

1981年nature雜志上發(fā)表了一篇關于新基因序列的研究成果?？茖W家們在harvery鼠肉瘤病毒 （ ha-msv） 和kirsten 鼠肉瘤病毒（ki-msv）的子代基因中發(fā)現(xiàn)含有來源于宿主細胞的基因組的新基因序列，此后人們將這種宿主細胞基因稱為ras基因。1982 年weinberg 和barbacid首先從人膀胱癌細胞系中分離出一種轉化基因，可使 nih3t3 細胞發(fā)生惡性轉化，而從正常人組織中提取的 dna 則無此種作用。隨后，santos 與parada發(fā)現(xiàn)上述轉化基因并非新型基因，而是harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人類同源基因，命名為 hras。同年，krontiris在人肺癌細胞中發(fā)現(xiàn) kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，稱為kras。另一種相似的基因是在人神經(jīng)母細胞瘤 dna 感染nih3t3 細胞時發(fā)現(xiàn)的與ras類似的基因，稱為 nras。

ras基因家族的三個成員相繼被發(fā)現(xiàn)后，針對其結構和功能的研究也隨之進行。

1985年，科學家們發(fā)現(xiàn)三種ras 基因具有相似的結構，均由四個外顯子組成，分布于全長約 30 kb的dna 上。其中 kras的第四個外顯子有 a、b 兩種變異體。它們的編碼產物為相對分子質量2. 1萬的蛋白質，故稱為 p21 蛋白。

1993年，研究人員證實kras蛋白可激活raf和pi3k蛋白，促使細胞從 g1 期進入 s期。

1997年至1999年，ras基因在腫瘤發(fā)生和進展中的重要作用被揭示。ras基因主要以點突變和基因擴增方式激活構成癌基因，繼而表達產物ras蛋白發(fā)生構型改變，引起細胞不可控制地增殖、惡變，最終導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

2006年，第一次證實kras基因突變可影響抗egfr治療的效果

2007年，第一項Ⅲ期臨床研究證實抗egfr單抗單藥治療kras野生型轉移性結腸癌有效。

2008年6月，美國臨床腫瘤學會（asco）年會上發(fā)布了一項臨床研究結果，即kras突變型患者并不能從抗egfr治療中獲益，反而徒增不良反應危險和治療費用；而kras野生型患者就很有可能從這類藥物治療中獲益。

2008年10月，kras基因突變檢測被寫入《美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡（nccn）結直腸癌臨床實踐指南》。該指南明確指出兩點，一是所有轉移性結直腸癌患者都應檢測kras基因狀態(tài)，二是只有kras野生型患者才建議接受egfr抑制劑（如西妥昔單抗和帕尼單抗）治療。

2009年，《nccn非小細胞肺癌臨床實踐指南》明確指出：當kras基因發(fā)生突變，則不建議病人使用特羅凱（tarceva）或吉非替尼（gefitinib）進行分子靶向治療。

2013年，具有劃時代意義的新化合物—kras抑制劑antroquinonol（安卓?。┩ㄟ^fdai期臨床審核，人體臨床獲得有效，并被fda批準進入ii期臨床試驗。

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