基因的概念最早出現(xiàn)于19世紀60年代,遺傳學家孟德爾提出了生物的性狀是由遺傳因子控制的觀點。20世紀初期,遺傳學家摩爾根通過果蠅的遺傳實驗,認識到基因存在于染色體上,得出了染色體是基因載體的結論,此后人們對基因的研究從來沒有間斷過。
在細胞的訊息傳遞路徑上,ras主要為活化控制基因轉錄的激酶,從而調節(jié)細胞的增生與分化,其與腫瘤細胞的生存,增值,遷移,擴散,血管生成均有關系。研究表明約30%的人類惡性腫瘤與ras基因突變有關。ras基因的發(fā)現(xiàn)以及結構和功能的明確經(jīng)過了幾代人的努力。
1981年nature雜志上發(fā)表了一篇關于新基因序列的研究成果??茖W家們在harvery鼠肉瘤病毒 ( ha-msv) 和kirsten 鼠肉瘤病毒(ki-msv)的子代基因中發(fā)現(xiàn)含有來源于宿主細胞的基因組的新基因序列,此后人們將這種宿主細胞基因稱為ras基因。1982 年weinberg 和barbacid首先從人膀胱癌細胞系中分離出一種轉化基因,可使 nih3t3 細胞發(fā)生惡性轉化,而從正常人組織中提取的 dna 則無此種作用。隨后,santos 與parada發(fā)現(xiàn)上述轉化基因并非新型基因,而是harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人類同源基因,命名為 hras。同年,krontiris在人肺癌細胞中發(fā)現(xiàn) kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物,稱為kras。另一種相似的基因是在人神經(jīng)母細胞瘤 dna 感染nih3t3 細胞時發(fā)現(xiàn)的與ras類似的基因,稱為 nras。
ras基因家族的三個成員相繼被發(fā)現(xiàn)后,針對其結構和功能的研究也隨之進行。
1985年,科學家們發(fā)現(xiàn)三種ras 基因具有相似的結構,均由四個外顯子組成,分布于全長約 30 kb的dna 上。其中 kras的第四個外顯子有 a、b 兩種變異體。它們的編碼產物為相對分子質量2. 1萬的蛋白質,故稱為 p21 蛋白。
1993年,研究人員證實kras蛋白可激活raf和pi3k蛋白,促使細胞從 g1 期進入 s期。
1997年至1999年,ras基因在腫瘤發(fā)生和進展中的重要作用被揭示。ras基因主要以點突變和基因擴增方式激活構成癌基因,繼而表達產物ras蛋白發(fā)生構型改變,引起細胞不可控制地增殖、惡變,最終導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。
2006年,第一次證實kras基因突變可影響抗egfr治療的效果
2007年,第一項Ⅲ期臨床研究證實抗egfr單抗單藥治療kras野生型轉移性結腸癌有效。
2008年6月,美國臨床腫瘤學會(asco)年會上發(fā)布了一項臨床研究結果,即kras突變型患者并不能從抗egfr治療中獲益,反而徒增不良反應危險和治療費用;而kras野生型患者就很有可能從這類藥物治療中獲益。
2008年10月,kras基因突變檢測被寫入《美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(nccn)結直腸癌臨床實踐指南》。該指南明確指出兩點,一是所有轉移性結直腸癌患者都應檢測kras基因狀態(tài),二是只有kras野生型患者才建議接受egfr抑制劑(如西妥昔單抗和帕尼單抗)治療。
2009年,《nccn非小細胞肺癌臨床實踐指南》明確指出:當kras基因發(fā)生突變,則不建議病人使用特羅凱(tarceva)或吉非替尼(gefitinib)進行分子靶向治療。
2013年,具有劃時代意義的新化合物—kras抑制劑antroquinonol(安卓?。┩ㄟ^fdai期臨床審核,人體臨床獲得有效,并被fda批準進入ii期臨床試驗。
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