2016年08月18日訊 最近來自美國UCLA的癌癥研究人員開發(fā)了一組復(fù)雜的分析工具對患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的病例進行分析，繪制了幫助前列腺癌細胞增殖和抵抗治療的復(fù)雜基因和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的詳細圖譜。研究人員還開發(fā)了一種計算方法來分析病人個體化數(shù)據(jù)幫助每位病人選擇最有效的治療藥物。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Cell上。
研究人員首先對活檢獲得的轉(zhuǎn)移性前列腺癌病人的組織樣本進行了一系列復(fù)雜分析，并且對每個病人癌細胞的描述達到了前所未有的詳細程度。隨后研究人員又利用一種新的計算分析方法對獲得的數(shù)據(jù)集進行分析，獲得了對應(yīng)每個病人癌細胞的個體化信號通路圖表，該研究成果為轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療提示了潛在的治療靶標。
癌癥基因組學通過揭示驅(qū)動每個病人腫瘤細胞的基因突變?yōu)榘┌Y精準治療提供了希望，癌細胞基因突變會通過影響參與細胞生長增殖及其他生理過程的信號途徑發(fā)揮促癌作用。找到前列腺癌細胞中活躍的關(guān)鍵途徑，就有望在這些途徑中找到“主要分子開關(guān)”從而開發(fā)靶向治療藥物。
在美國UCLA的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項工作中，他們在前列腺癌細胞和組織中對癌細胞的蛋白質(zhì)磷酸化進行了全面解讀。研究人員利用計算分析整合了磷酸化蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)和基因組以及基因表達數(shù)據(jù)，提供了一個關(guān)于晚期前列腺癌的激活型信號途徑的全景圖譜。
研究人員表示：“除了獲得傳統(tǒng)的基因組和轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)，磷酸化蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)會進一步幫助我們對這種疾病的異常信號進行深入了解。我們開發(fā)的這種方法將這些大型數(shù)據(jù)庫整合在一起可以幫助我們了解驅(qū)動每個病人疾病發(fā)生的原因?！?/p>
這項新研究還揭示了抗雄激素治療抵抗背后的一些機制。據(jù)研究人員介紹在許多病例中單個突變會導(dǎo)致雄激素受體蛋白發(fā)生改變。在其他病例中，即使雄激素受體已經(jīng)被阻斷仍會有替代激酶信號途徑讓癌細胞繼續(xù)保持生長。
對每個病人進行分析可以為臨床治療提供相關(guān)信息，幫助病人選擇最為有效的治療藥物的。
癌癥免疫療法，是通過增強自身免疫功能以清除腫瘤細胞的技術(shù)。癌癥免疫療法可以分為四個主要類別：非特異性免疫增強劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點抑制劑。
非特異性免疫增強劑
非特異性免疫增強劑并不專一性地針對腫瘤細胞，而是通過整體上調(diào)機體的免疫功能來獲得對癌癥更好的作用效果。作為最早的癌癥免疫療法，非特異性免疫增強劑早在上個世紀90年代便被應(yīng)用于臨床。最為常見的非特異性免疫增強劑包括白介素（Interleukins）和干擾素（Interferons）等。由于人體免疫系統(tǒng)扮演著識別“敵我”的功能，非特異性地上調(diào)其功能往往會造成對機體的誤傷從而產(chǎn)生較為嚴重的副作用如流感樣癥狀、皮疹、白細胞減少等，因此非特異性免疫增強劑的使用受到了局限，更多的情況下作為輔助用藥與其他免疫療法或化療聯(lián)合應(yīng)用。
而癌癥疫苗和過繼療法、免疫檢查點抑制劑作為新興癌癥免疫療法的代表，更為受到研究者與市場的關(guān)注。在這個領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)迭代日新月異，不斷出現(xiàn)的參與者逐漸形成了群雄割據(jù)的局面，資本瘋狂涌入，共同構(gòu)筑起人類與癌癥戰(zhàn)場的最前線。
疫苗
目前經(jīng)美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預(yù)防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預(yù)防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。
人乳頭瘤病毒HPV被認為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型可通過接種九價HPV疫苗進行預(yù)防。同樣地，在中國90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。
與通過預(yù)防癌癥相關(guān)病毒感染而“曲線救國”的預(yù)防性癌癥疫苗不同，治療性癌癥疫苗Provenge是第一款真正意義上的癌癥疫苗。這款疫苗通過分離患者的樹突狀細胞并在體外與特異性高表達于前列腺癌細胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培養(yǎng)，使得樹突狀細胞“耳濡目染”地學會識別這一特異性抗原。在輸回患者體內(nèi)后，樹突狀細胞將PAP抗原處理并呈遞給T細胞，后者則找到體內(nèi)表達有PAP的前列腺癌細胞并進行撲滅。
除了常規(guī)的癌癥疫苗外，有部分研究者也將溶瘤病毒歸為癌癥免疫療法的一個分支。原本“無惡不作”的病毒經(jīng)基因改造后能夠特異性地感染腫瘤細胞，通過在細胞內(nèi)大量復(fù)制殺傷腫瘤，這一過程中釋放出的腫瘤細胞抗原則能夠引起免疫反應(yīng)來強化溶瘤病毒的治療效果。溶瘤病毒應(yīng)用上最大的障礙在于其本身也是免疫系統(tǒng)的目標之一，因此往往需要采用瘤內(nèi)注射或聯(lián)合免疫抑制劑使用。而在一些處于臨床早期的溶瘤病毒產(chǎn)品中，已經(jīng)開始嘗試著采用靜脈注射這一常規(guī)給藥途徑，希望能夠進一步拓展溶瘤病毒的應(yīng)用前景。
過繼細胞療法
1984年，Linda Taylor來到美國國家癌癥研究院，尋求治療她所罹患的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的方法。癌癥免疫學家Steven Rosenberg接待了她。在分離了一部分Taylor的淋巴細胞后，研究人員將大劑量的IL-2用于刺激淋巴細胞，并把得到的淋巴因子活化殺傷細胞（LAK cell）輸回到她體內(nèi)。Taylor的病情逐漸穩(wěn)定并恢復(fù)。
近30年來，歷史也見證了過繼細胞療法從第一代的LAK療法，經(jīng)細胞因子活化殺傷細胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法、細胞毒性T淋巴細胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細胞CAR-T和腫瘤特異性T細胞受體基因工程細胞TCR-T的技術(shù)變革。Juno Therapeutics的CAR-T候選療法JCAR015的I期臨床結(jié)果顯示，有91%的成年急性淋巴細胞白血病患者經(jīng)JCAR015治療后獲得了完全緩解，盡管總生存期的延長并不顯著，但所有人都對這種結(jié)合了基因工程和細胞療法的嶄新技術(shù)給予了厚望。
T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別依賴于T細胞受體TCR與腫瘤細胞表面MHC-抗原復(fù)合物的結(jié)合，而許多腫瘤細胞在不斷的“進化”過程中形成了通過降低MHC表達等手段逃避T細胞識別的能力。針對這一困境，研究者們一方面通過基因突變和篩選寄希望于找到與MHC-抗原復(fù)合物具有高親和力的基因工程TCR，另一方面試圖通過讓T細胞表達能繞過MHC直接結(jié)合腫瘤細胞表面抗原的受體來將T細胞“錨定”在腫瘤細胞上。這兩種不同的研究方向分別催生了TCR-T和CAR-T的誕生。
TCR-T技術(shù)作為傳統(tǒng)過繼細胞療法技術(shù)的延伸，其識別腫瘤抗原的能力依賴于表達于抗原呈遞細胞表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC），這在一定程度上限制了它在不同人群間的應(yīng)用廣度和整體效果。但TCR-T最大的優(yōu)勢在于其不但識別腫瘤細胞表面抗原，對于腫瘤細胞內(nèi)的抗原同樣能夠通過MHC的提遞而進行識別，這使得其針對的腫瘤類型相對于CAR-T要廣得多。
第五代過繼細胞療法的光芒雖然耀目，但就目前而言它依然無法撼動手術(shù)、化療和放療在腫瘤治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。在臨床試驗中CAR-T同樣暴露出了許多亟需改善的問題和癥結(jié)，如不明原因的疾病復(fù)發(fā)、致命的細胞因子風暴等等。
單克隆抗體類免疫檢查點（immune checkpoint inhibitor）抑制劑
抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，其表達于活化的T細胞，B細胞及髓系細胞，其有兩個配體，即程序性死亡分子配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈細胞都表達，PD-L1在多種組織也有表達。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細胞活化的共抑制信號，抑制T細胞的殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起到負調(diào)節(jié)作用。華裔科學家陳列平實驗室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤CD8+ T細胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤有重要的意義。?
PD-1/PD-L1抑制劑能夠特異性地和腫瘤細胞上的PD-L1結(jié)合來抑制其表達，從而能夠使功能受抑制的T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的識別功能，從而實現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達到抗癌作用。
近年來，已有多種PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準用于晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等，Nivolumab還被FDA批準可用于治療腎癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab等單克隆抗體也已進入多個III期臨床研究中，覆蓋非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多個瘤種。
細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表達于活化的T細胞表面的一種跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動階段，其激活能夠抑制T細胞免疫應(yīng)答的啟動，從而導(dǎo)致活化的T細胞減少并阻止記憶性T細胞的生成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細胞失去活性，從而實現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。
數(shù)個臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA-4后能夠恢復(fù)T細胞的活性并延長記憶性T細胞的存活時間，從而恢復(fù)身體對腫瘤細胞的免疫功能，使得腫瘤的控制率提高，據(jù)此研發(fā)了抗CTLA-4 的特異性單克隆抗體。?
目前兩種CTLA-4抑制劑Ipilimumab已被FDA批準用于III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療， 而Ipilimumab和Tremelimumab在腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。早期期臨床研究結(jié)果顯示兩種單抗無論是單藥還是聯(lián)合IL-2、PD-1/PD-L1抑制劑或化療均顯示安全有效。
其它如增強T細胞第二信號從而促進腫瘤特異性T細胞活化和增殖的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗尚在研發(fā)中。
2014年末，Science雜志對2015年科技的重要突破做出了預(yù)測，聯(lián)合免疫療法也在其中。早在上個世紀人們就意識到，癌癥遠遠不是源自正常細胞一個基因、一個蛋白的改變，聯(lián)合療法才是癌癥治療的關(guān)鍵。上海敦復(fù)醫(yī)院是上海第一批開展腫瘤免疫治療的醫(yī)院，目前已經(jīng)為2500人次提供了腫瘤免疫治療，如果你有腫瘤免疫治療需求，請聯(lián) 系我 們>>
醫(yī)藥學發(fā)展的基石是生命科學，隨著對腫瘤生成發(fā)展現(xiàn)象的研究不斷深入和突破，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠的未來，針對高效低毒的新型腫瘤靶點的藥物研發(fā)、細胞療法的安全性和經(jīng)濟性改造、克服耐藥性的聯(lián)合用藥方案以及以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為主的精準醫(yī)療將是癌癥治療領(lǐng)域最為引人關(guān)注的方向。而免疫治療恰恰是最為有希望的關(guān)鍵點！
2022年2月15日，非因生物以第一作者和通訊單位、聯(lián)合美國紐約圣約翰大學陳哲生教授等在《Molecular Cancer》雜志上（ IF：27.401 ）發(fā)表了題為“Proteomics technologies for cancer liquid biopsies”的綜述性文章，回顧了包括RPPA在內(nèi)的多種高通量蛋白質(zhì)組學技術(shù)在腫瘤液體活檢中的研究進展及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用策略。
本文簡要介紹了能夠從液體活檢樣本中同時檢測至少數(shù)百種蛋白質(zhì)的高內(nèi)涵蛋白質(zhì)組學技術(shù)原理（圖1），包括：RPPA反相蛋白微陣列技術(shù)（非因生物提供）、質(zhì)譜技術(shù)、抗原/抗體陣列技術(shù)、基于核酸適配體（Aptamer）的檢測技術(shù)和鄰位延伸技術(shù)（PEA），并比較了上述各技術(shù)的優(yōu)劣勢（表1，嫌長不看也要看的表），同時介紹了各技術(shù)在癌癥液體活檢研究領(lǐng)域和臨床轉(zhuǎn)化方向的應(yīng)用進展。（ 原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01526-8 ）
蛋白組學液態(tài)活檢生物標志物研究背景
與腫瘤診斷的“金標準”組織活檢相比，液體活檢可通過最小入侵方式獲得檢測樣本，同時克服異質(zhì)性，實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測。目前用于液體活檢的體液主要為血液和尿液，但理論上，液體活檢適用于任何人體內(nèi)循環(huán)或其他人體相關(guān)的液體（圖2）。作為大多數(shù)細胞功能的直接執(zhí)行者和當前大多數(shù)癌癥治療中的直接藥物靶標，多重蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)的分析，可能會在癌癥進展的所有階段實時提供更加寶貴的臨床相關(guān)信息。液體活檢樣本中的蛋白質(zhì)組具有巨大復(fù)雜性，如蛋白質(zhì)豐度和翻譯后修飾持續(xù)且快速的變化，同時蛋白質(zhì)組技術(shù)與高度復(fù)雜的測序技術(shù)相比仍存在一定局限性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)組學的探究仍然落后于基因組技術(shù)，且目前臨床轉(zhuǎn)化效率極低，僅通過40多個基于液體活檢的蛋白組生物標志物。因此，迫切需要新的蛋白質(zhì)技術(shù)來實現(xiàn)在癌癥液體活檢中發(fā)現(xiàn)生物標志物的目標。
各技術(shù)比對
一、 質(zhì)譜技術(shù)（MS）
由于體液樣本中蛋白的復(fù)雜性，現(xiàn)代質(zhì)譜技術(shù)通過不斷優(yōu)化樣本制備方法、開發(fā)蛋白定量技術(shù)以及改變質(zhì)譜掃描模式來提高檢測精度。質(zhì)譜法無需假設(shè)驅(qū)動，可以無偏倚地對樣本中的蛋白進行掃描，因此可作為癌癥體液樣本早期生物標志物發(fā)掘的首選方法。目前基于質(zhì)譜的生物標志物策略主要有：（1）在發(fā)現(xiàn)、核實、驗證三個階段，樣本數(shù)量遞增，而檢測蛋白范圍逐漸縮小的 “三角策略” ；（2）在發(fā)現(xiàn)和驗證階段均用“鳥槍法”在大樣本隊列檢測盡可能多的蛋白，平行分析顯示共同顯著差異的蛋白可作為準生物標志物的 “矩形策略” 。目前基于質(zhì)譜的液體活檢已應(yīng)用于卵巢癌、泌尿系統(tǒng)癌癥、結(jié)直腸癌等多種癌癥。但如想將質(zhì)譜應(yīng)用于廣泛的臨床試驗，還需簡化和標準化檢測流程、提高檢測的通量、精度和魯棒性，并突破對翻譯后修飾蛋白的檢測局限性。
二、抗原/抗體陣列技術(shù)
抗體陣列 是將特異性抗體固定到帶有修飾的平面基質(zhì)上，通過熒光、化學發(fā)光或寡核苷酸標記的方式對樣本進行多重靶標（通常為幾百種）檢測的方式。適用于血清學分析，如腫瘤相關(guān)的低豐度分泌蛋白的檢測。但受到檢測通量、檢測動態(tài)范圍、以及批次效應(yīng)和信號飽和度、定量精確度的限制，抗體陣列僅可作為基于體液的蛋白組學分析的方法學之一。 抗原陣列 又稱功能蛋白陣列，可作為抗原檢測平臺來檢測抗體組成的細微變化，其早期熱點應(yīng)用是通過血清自身抗體（AAB）來進行生物標志物的研究。最全面的人類抗原陣列覆蓋超過81%的蛋白，是血液蛋白全景分析的強有力的工具。但抗原陣列的靶點擴展、可重復(fù)性、批次效應(yīng)和高昂的成本，仍使抗原陣列的應(yīng)用有所局限。
三、 基于適體的檢測
SOMAscan是目前高通量蛋白組檢測的“新貴”工具，基于能夠與不同蛋白質(zhì)進行緊密結(jié)合的慢速率修飾的蛋白質(zhì)適體（SOMAmer）進行檢測。SOMAmer是寡核苷酸配體，結(jié)合上可光解的接頭或熒光標簽，通過構(gòu)象識別與待測靶標結(jié)合，經(jīng)生物素介導(dǎo)的純化后，紫外光照射洗脫SOMAmers，并對其進行表征和定量已反應(yīng)待測樣本內(nèi)的蛋白豐度。該方法具有超高特異性和親和力，以及較低的批次間差異，目前可平行分析7000+種蛋白質(zhì)，在結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌的臨床相關(guān)的生物標志物篩選中起到關(guān)鍵作用。但與抗體檢測相比，現(xiàn)階段可供研究使用的適體種類有限，尤其是翻譯后修飾蛋白為導(dǎo)向的適體開發(fā)仍處于初期階段。同時由于適配體對抗原決定簇的超高親和力，在蛋白標志物研究的進程中會受到大量信號干擾，影響檢測準確度。
四、鄰位延伸技術(shù)（PEA）
PEA結(jié)合了基于抗體的免疫分析（ELISA）和PCR或二代測序（NGS）技術(shù)，與質(zhì)譜檢測相比，實現(xiàn)了用更低的樣本量檢測更廣泛的動態(tài)范圍，高靈敏、高準確、可重復(fù)且高保真識別。最先進的PEA檢測目前由Olink商業(yè)化，可對3072個靶標進行標準測量。PEA首次應(yīng)用于結(jié)直腸癌血液預(yù)后標志物的鑒定，后續(xù)應(yīng)用于卵巢癌、前列腺癌等癌種的早期檢測、伴隨診斷和疾病監(jiān)測。PEA檢測與讀取方式（qPCR、NGS）相關(guān)，當進行大隊列樣本分析時，仍需考慮實驗誤差和批次效應(yīng)，其次翻譯后修飾蛋白的研究對于抗體對開發(fā)具有很大瓶頸，對其捕獲受到一定限制。
五、反相蛋白微陣列技術(shù)（RPPA）
RPPA起源于20年前，是將完全變性的蛋白裂解液固定在特殊載玻片上，通常每種裂解液會進行濃度梯度稀釋，接下來用驗證好的高度特異性的抗體孵育點樣后的載玻片，通過信號放大化學顯色或熒光檢測捕獲定量信息（圖3）。RPPA可廣泛應(yīng)用于幾百到超過一千個大樣本的超穩(wěn)健平行分析，定量精準，可對500+種細胞表面受體蛋白、細胞信號關(guān)鍵蛋白及蛋白修飾（磷酸化、乙?；⒓谆龋?、蛋白酶類、轉(zhuǎn)錄因子等各類代表性靶標進行分門別類的系統(tǒng)深度檢測，包括直接和間接的上下游蛋白網(wǎng)絡(luò)分析。基于以上特征，RPPA廣泛應(yīng)用于癌癥基因組圖譜項目（TCGA），其公共數(shù)據(jù)集可在線獲?。═CPA，http://tcpaportal.org）。RPPA由于其最小的批次差異，可以作為蛋白質(zhì)生物標志物驗證的強大工具，并已成功應(yīng)用于肺癌的新型生物標志物驗證。另外，對外泌體蛋白的檢測也成為RPPA在癌癥液體活檢中的另一項熱點應(yīng)用。 非因生物在國內(nèi)搭建了基于MD安德森金標準的RPPA分析技術(shù)平臺，先期完成了一系列工作流程的開發(fā)、驗證及優(yōu)化，不斷擴展抗體庫，并且建立了完備的生信分析體系。幫助國內(nèi)科研，臨床及工作者及廣大藥物研發(fā)相關(guān)用戶快速高效開展疾病，尤其是腫瘤相關(guān)信號通路全景分析、分子機理挖掘、腫瘤相關(guān)藥理學研究及靶向藥物開發(fā)。RPPA復(fù)雜的技術(shù)流程和嚴格的抗體篩選過程將不再成為國內(nèi)科研工作者的開展基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的絆腳石。（點擊下方“ 閱讀原文 ”，了解詳情）
展望
未來，在蛋白質(zhì)組學技術(shù)不斷發(fā)展的前提下，各技術(shù)之間的聯(lián)合互補應(yīng)用可以作為可行的、基于腫瘤體液活檢的生物標志物正交驗證策略(如圖4所示)。非因生物依托RPPA技術(shù)等各項新型組學技術(shù)，將腫瘤精準治療研究和轉(zhuǎn)化作為核心使命，我們期待著一個更加精簡但連貫且標準的蛋白類生物標志物開發(fā)流程的出現(xiàn)，并最終應(yīng)用于癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究。
5.1 遙感技術(shù)
人體暴露存在顯著的空間性，3種傳統(tǒng)的地理信息技術(shù)(RS、GIS和GPS)為暴露評價提供了更為全面、及時、準確和客觀的信息. 過去的幾十年中，這些技術(shù)已廣泛地應(yīng)用于各種環(huán)境暴露評價中. 同時近年來，各類便攜式環(huán)境監(jiān)測儀器的研發(fā)更易于與其他技術(shù)結(jié)合，將地理信息技術(shù)與便攜式監(jiān)測儀器結(jié)合可以得到及時的空間暴露數(shù)據(jù)，讓暴露評價更為精準. 個人手提電話及其網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展為暴露組的研究帶來了巨大前景. 個人手提電話已成為人們現(xiàn)代生活的必需品，在全球，擁有配置移動、音頻、可視和定位系統(tǒng)的便攜式電話用戶已超過10億，手機用戶已超過52億，如果在手機內(nèi)部配置相應(yīng)的環(huán)境檢測系統(tǒng)(如大氣顆粒物和揮發(fā)性有機污染物的監(jiān)測裝置)及其軟件和網(wǎng)絡(luò)，每位用戶的暴露信息傳輸至終端形成巨大的環(huán)境暴露數(shù)據(jù)庫，將為研究人體暴露提供一種可靠的數(shù)據(jù)(National Research Council of the National Academies，2012). Michael Jerrett認為個人遙感技術(shù)能全面逼真地評價我們面對的外暴露. 帶有遙感式空間參照技術(shù)和模型的裝置能持續(xù)、時效、真實地評價因地理位置、活動以及生活方式等因子造成個人暴露的差異. 例如一個人的活動強度、類型及地理位置能反映空氣呼吸暴露、接觸與吞食毒害污染物.
為了完全示蹤污染物對人體健康影響的整個過程，研發(fā)低價、高靈敏、高選擇性的傳感器是關(guān)鍵，Tao教授利用音叉?zhèn)鞲衅鲗⒒瘜W信號轉(zhuǎn)化為機械信號，研發(fā)出一種能在嚴酷環(huán)境中工作的個人暴露監(jiān)測系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)能定量和時效測量多種揮發(fā)性有機污染物、酸類污染物和濕度等. 此裝置中將監(jiān)測系統(tǒng)模塊接入一個智能手機中，感應(yīng)器戴在手臂上，以此提供個人暴露的呼吸區(qū)數(shù)據(jù)，實時的暴露數(shù)據(jù)存儲在手機中，并將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)入研究者可以進入的計算機服務(wù)器中. Tao課題組利用這種裝置監(jiān)測了2010年4月英國石油公司石油泄漏之后墨西哥灣烴類化合物，并繪制了該區(qū)域烴類化合物的空間分布，獲得的烴類化合物平均濃度與美國EPA監(jiān)測站提供的數(shù)據(jù)相似，但他們發(fā)現(xiàn)了動態(tài)的時空變化，用烴類化合物濃度的位置信息為周圍工作生活的人們提供指導(dǎo). 由于運動可以更改一個人的暴露和對污染物的響應(yīng)，因此準確地測量體育運動對于研究暴露組極為重要，Stephen Intille等(Albinali et al., 2010)研發(fā)了Wocket系統(tǒng)，該系統(tǒng)可測量個人體育活動數(shù)據(jù)并將數(shù)據(jù)發(fā)送至個人手機. Wocket系統(tǒng)能持續(xù)測量個人體育運動強度、持續(xù)性和地理位置，這樣的測量能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年. Jerret等開展了利用遙感系統(tǒng)調(diào)查個人暴露和運動的研究，研究者給志愿者們佩戴了2個體育運動檢測裝置和1個裝有新型軟件的智能手機，該裝置可用于記錄體育運動，及其時間和位置. 研究者獲得這些運動和位置的數(shù)據(jù)，結(jié)合空氣污染物空間變化估算每個人呼吸空氣中氮氧化物的總量. 他們發(fā)現(xiàn)旅行對個人暴露劑量呈現(xiàn)不相稱的貢獻，因為他們比步行者和騎自行車人群的活動更多.
研發(fā)的各種新型裝置可以讓研究人員獲取關(guān)鍵性的暴露數(shù)據(jù)和個人暴露結(jié)果，與以前數(shù)據(jù)比較，這些暴露研究結(jié)果更加完善和科學. 過去科學家們關(guān)心人體暴露的5個關(guān)鍵信息: 誰暴露(who)、暴露了什么(what)、暴露的時間(when)、暴露的地點(where)和為什么產(chǎn)生了暴露(why)，簡稱5個W信息. 但僅知道這5個W信息是不夠的，仍無法建立暴露與疾病的真正關(guān)系. 而要解決這一問題就必須知道第6個重要的W信息: 哪一種暴露造成疾病(which). 各種組學及其分子技術(shù)學的介入有助于更清楚地了解第6個W信息. 但是基于遙感技術(shù)監(jiān)測人體外暴露和記錄個人行為活動的研究處于起步階段，而這些技術(shù)也只僅適用于特定人群和監(jiān)測特定污染物，仍然無法完全獲知人體暴露組的外暴露全部信息，亦無法適用于公共人群的健康管理中，如何全面記錄個體和普通人群外暴露全部信息仍然是當前的一大難題.
5.2 分子技術(shù)
理論上說，分子技術(shù)方法是組學技術(shù)的一部分，但與組學技術(shù)最大的差別在于這些分子技術(shù)手段是有目標性的研究手段(targeted)，而通常所說的組學技術(shù)是無目標性研究(untargeted). 通過這些有目標性的技術(shù)去研究特殊的暴露及其相應(yīng)的分子組成特征，結(jié)合多種分子技術(shù)，對于表征總的暴露組特征極有價值. 例如Avi Spira利用人體通氣道中基因表達組分去發(fā)現(xiàn)身體對抽煙暴露響應(yīng)的分子標志物. 現(xiàn)存的診斷測試肺癌技術(shù)包括層析成像與支氣管鏡檢查法，兩種方法結(jié)合起來診斷早期肺癌的靈敏度僅50%. 通過從正常的支氣管上皮細胞中提取RNA，并在微陣列上運行，發(fā)現(xiàn)了吸煙者體中存在80個明顯不同的基因表達從而導(dǎo)致氧化還原酶的增加，而這些基因表達是否最終發(fā)展為肺癌?采用生物標志物芯片法診斷早期肺癌的發(fā)病率的靈敏度超過80%，如果與支氣管鏡檢查法結(jié)合可高達95%. 目前，獨立隊列研究中證實了生物芯片技術(shù)可大大提高生物標志物的靈敏度，期望會成為一種支氣管鏡檢查法的輔助診斷手段. 又如，由于許多生殖方面的事件如排卵和受精不能直接觀察，而且存在較大的個體差異性，美國National Institutes of Health的Rajeshwari Sundaram開發(fā)了一種簡單可行的手段去認識環(huán)境暴露與生殖結(jié)局之間的關(guān)系. Sundaram等應(yīng)用商業(yè)化的受精監(jiān)測儀，檢測了參與人員中婦女體內(nèi)生殖荷爾蒙(estrone3glucuronide and luteinizing hormone)的波動. 這種低廉、易于操作且可靠的監(jiān)測儀將荷爾蒙組成直接上傳到網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中，根據(jù)合適的受孕時間及檢測中丟失的數(shù)據(jù)及時向參與者提供反饋. 這種監(jiān)測儀是縱向觀察受精與環(huán)境研究(longitudinal investigation of fertility and the environment study，LIFE)的基本部分，這一研究主要評價持久性環(huán)境化學物影響人類生殖與發(fā)展. LIFE研究讓501對夫妻嘗試懷孕，研究者分析了參與志愿者血清中殘留的有機氯農(nóng)藥、多氯和多溴聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯醚和全氟化合物，并面訪評價部分生活方式等影響因子，分析了持久性污染物的暴露對生殖能力的影響.
分子技術(shù)方法是一門較為成熟的技術(shù)手段，已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學. 暴露組研究中借用分子技術(shù)手段，主要目的在于研究特殊暴露對人體健康的影響和復(fù)雜疾病病原的探究，當前這些研究仍然無法全面闡明疾病與人體暴露之間的關(guān)聯(lián)，暴露組研究中借用該技術(shù)旨在明確二者之間的關(guān)系.
5.3 組學技術(shù) 從某種意義上說，暴露組的概念來源于基因組，因此有必要借鑒人類基因組研究的高通量技術(shù)手段去表征細胞、組織或體液中RNA表達(轉(zhuǎn)錄組)、蛋白質(zhì)(蛋白組)和代謝物(代謝組)等后期生物事件. 由于不同生長環(huán)境和時期下相同細胞的基因表達情況不完全相同，轉(zhuǎn)錄組可以記錄特定功能下細胞全部轉(zhuǎn)錄本，不同人群暴露于外界環(huán)境不同，因此機體內(nèi)細胞基因表達亦會不同，例如在一些動物實驗中揭示環(huán)境汞的暴露對大鼠腦即刻早期基因cjun、cfos mRNA轉(zhuǎn)錄和cjun、cfos蛋白表達存在明顯的影響. 因此通過轉(zhuǎn)錄組學可以更清楚地記錄環(huán)境因子對機體基因表達的影響. 蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，生物機體中所有細胞及其重要組成部分都有蛋白質(zhì)的參與，機體的細微變化都會引起蛋白質(zhì)譜的差異，各類疾病的發(fā)生同樣可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)的改變; 反之，蛋白質(zhì)的改變可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生，例如蛋白質(zhì)的過氧化可以導(dǎo)致衰老、糖尿病、慢性腎衰和感染等. 通過開展蛋白質(zhì)組學的研究記錄一個組織或細胞的全部蛋白質(zhì)表達水平、氨基酸序列和翻譯后加工以及蛋白質(zhì)相互作用等信息，在此基礎(chǔ)上可以了解細胞的各種生物化學過程以及病理反應(yīng). 同樣，環(huán)境暴露的污染物進入機體，可能在機體中反應(yīng)，產(chǎn)生各種生物化學代謝物，通過代謝組學的研究可以清楚地記錄機體受到外界刺激(如暴露于環(huán)境污染等)后代謝產(chǎn)物的圖譜及其動態(tài)變化. Elaine Holmes和她的同事表征了人類和其他動物對化學暴露以及生活方式等因子或事件(如飲食以及早產(chǎn))響應(yīng)的代謝特征. 研究的突破點在于動態(tài)檢測多種化合物. 利用核磁共振光譜或質(zhì)譜，以及主成分分析從體液或組織中獲取多種指紋. 研究發(fā)現(xiàn)，如果哺乳期的母親服用一種可以治療脹氣和發(fā)燒以及減緩病痛的非處方藥: 撲熱息痛，在嬰兒的尿液中亦能監(jiān)測出來. 然而這一研究捕捉非常短期的暴露和劑量，并不能代表撲熱息痛的暴露會對將來健康產(chǎn)生影響. 同時該研究小組也能觀測出當野生動物暴露于WHO推薦的暴露下限Cd濃度時，腎臟內(nèi)羥基丁二酸和乙酸酯增加，谷氨酸鹽和支鏈氨基酸卻減少. 在一項調(diào)查中，Holmes小組可以通過評價早期代謝產(chǎn)物的變化區(qū)分出成人屬于正常出生還是早產(chǎn). 她解釋道，當一個嬰兒出生時，如早產(chǎn)等許多因素會影響腸道微生物的生長，這些細菌隨著人群變化巨大，但依然能反映健康和疾病影響的代謝組成. 眾所周知，早產(chǎn)可以導(dǎo)致后期心血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病和其他負面健康，Thomas等評價了30個年輕成年人的代謝組成，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)人一些代謝產(chǎn)物明顯增加，這些代謝產(chǎn)物可用于識別炎癥或炎癥前期的癥狀. 因此代謝組可以精確地記錄生命期中與疾病息息相關(guān)的暴露.
內(nèi)外暴露將不斷引起機體生物化學信息庫的改變，而這些信息不僅與暴露相關(guān)，同時也與疾病的發(fā)生密不可分. 高通量組學技術(shù)的應(yīng)用讓我們知道這些暴露在機體內(nèi)發(fā)生變化，同時也讓我們了解了疾病發(fā)生的機理. 在疾病保護和診斷上確認有用的分子標志物，并根據(jù)個人的暴露組特征去發(fā)展新型的治療方法. 組學技術(shù)的發(fā)展，為了解疾病發(fā)病機理提供有價值的信息. 由于近年來人類基因組計劃(Human Genome Project，HGP)的成功實施，各種組學技術(shù)得到了快速的發(fā)展，尤其在無目標性研究其中關(guān)鍵作用，全面地記錄了基因表達，轉(zhuǎn)錄，和代謝等全部信息，讓人們更加清楚自己機體發(fā)展的一切變化. 暴露組研究中必須運用這些高通量技術(shù)全面記錄人體暴露過程中機體的一切改變，因此組學技術(shù)的運用將決定暴露組研究的成敗.
6 挑戰(zhàn)及其展望
盡管暴露組的概念剛剛提出，但其內(nèi)涵和外延得到了不斷的完善和更新，生物標志、個體檢測器、影像學等技術(shù)的進步也會為暴露組的研究帶來空前的發(fā)展. 然而在當前的技術(shù)手段和分析方法上仍然無法準確定量一個人的暴露組，開展暴露組研究仍然需要從概念的內(nèi)涵上加以發(fā)展，同時分析技術(shù)手段和方法亦需要進一步完善. 當前下，暴露組研究面臨著諸多困難，概括而言，主要包括以下四個方面.
1)暴露組是個動態(tài)的概念，這一動態(tài)不僅體現(xiàn)在研究每個人每時每刻的總暴露，而且這一概念還受到其他學科和技術(shù)的發(fā)展而不斷擴展其內(nèi)涵與外延. 暴露組研究人體從出生至生命結(jié)束整個生命過程中每時每刻暴露于外界環(huán)境(空氣、水、飲食)，以及社會環(huán)境和個人發(fā)展階段及行為，因此是在一個動態(tài)的狀態(tài)下探討人體暴露與機體響應(yīng)的一門科學. 同時隨著各種新型產(chǎn)品和污染物的出現(xiàn)，社會文化的發(fā)展、各種交往的滲透，氣候環(huán)境的變遷，暴露組的內(nèi)涵將逐漸加深，而外延也將不斷地擴展. 由于很多因素在當前的認識下無法預(yù)測，因此也為暴露組的研究增加了許多不確定因素.
2)暴露組是建立在暴露科學基礎(chǔ)上，并借鑒了基因組學的研究思路和統(tǒng)計方法，目前關(guān)于這些研究的信息多為零星和分散的，如何將這些數(shù)據(jù)整合歸納起來為暴露組的研究提供更有針對性的指導(dǎo)方案是一項巨大的工程. 關(guān)于人體暴露途徑、職業(yè)病調(diào)研、個別疾病的生物指標和分子流行病等研究都已有了不同程度的開展，暴露組研究的開展應(yīng)借鑒這些方法和思路進行更具有針對性的研究. 如何將這些已存在的結(jié)果整合起來，并建立其各種相互偶合關(guān)聯(lián)，為暴露組的研究思路和方法提供有效的信息，亦亟需開展. 同時暴露組檢測方法的進步其發(fā)現(xiàn)的信息有利于個體健康保護，但公共健康影響才是暴露組的研究目標，因此在當前乃至今后很長一段時間內(nèi)，暴露組研究的最大障礙是如何將其應(yīng)用到公共人群的健康風險預(yù)測和疾病控制等方面. 個體暴露組信息的完善是建立完整的公眾暴露組的第一步.
3)暴露組的研究將借助各種組學技術(shù)，但是如何把這些組合技術(shù)手段結(jié)合起來，發(fā)揮其最大作用，需要不斷地摸索. 而且這些技術(shù)并不能完全地解決暴露組的研究問題. 例如暴露組的研究重點在于捕捉各種內(nèi)在的分子標志物，而并不是所有的污染物. 因此必須優(yōu)化這些技術(shù)手段的組合配置. 同時還需要加強國際合作，鼓勵多方位的金融投資，將特定人類染色體測序的工作分配給全世界不同的研究小組來共同完成，在地區(qū)層面上獲得當?shù)乇┞缎畔⒀芯康某晒?，從而促進暴露組數(shù)據(jù)庫的建立和共享，通過這種方式才可能使暴露組研究得到最快速地發(fā)展.
4)隨著各種技術(shù)手段的發(fā)展，對污染物暴露途徑、分子作用機理和疾病發(fā)生原委的認識逐步清晰，然而由于社會經(jīng)濟等因素引發(fā)的社會暴露在這些技術(shù)手段上難以表征，解決社會干預(yù)、生物效應(yīng)和疾病風險之間復(fù)雜的關(guān)系必須通過社會學家、環(huán)境科學家、流行病學家、分子生物學家和其他領(lǐng)域科學家之間的密切合作才能共同完成.具體參見污水寶商城資料或http://www.dowater.com更多相關(guān)技術(shù)文檔。
因此暴露組以一個全新的概念展現(xiàn)在人們面前，而且為人類健康帶來了無限希望，同時更多地為人們提供了了解自我的機會，亦為科學家們提供了更大的研究平臺和思考空間. 在可以預(yù)見的未來，隨著各種技術(shù)手段的進步，各個學科的融合和交叉，以及各個領(lǐng)域科學家的緊密合作，逐步建立健全人類暴露組信息數(shù)據(jù)庫，揭開人體暴露、作用機制和疾病成因的本質(zhì)，為人類健康保護和疾病預(yù)防發(fā)揮重要作用.
癌癥免疫療法，是通過增強自身免疫功能以清除腫瘤細胞的技術(shù)。癌癥免疫療法可以分為四個主要類別：非特異性免疫增強劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點抑制劑。
非特異性免疫增強劑
非特異性免疫增強劑并不專一性地針對腫瘤細胞，而是通過整體上調(diào)機體的免疫功能來獲得對癌癥更好的作用效果。作為最早的癌癥免疫療法，非特異性免疫增強劑早在上個世紀90年代便被應(yīng)用于臨床。最為常見的非特異性免疫增強劑包括白介素（Interleukins）和干擾素（Interferons）等。由于人體免疫系統(tǒng)扮演著識別“敵我”的功能，非特異性地上調(diào)其功能往往會造成對機體的誤傷從而產(chǎn)生較為嚴重的副作用如流感樣癥狀、皮疹、白細胞減少等，因此非特異性免疫增強劑的使用受到了局限，更多的情況下作為輔助用藥與其他免疫療法或化療聯(lián)合應(yīng)用。
而癌癥疫苗和過繼療法、免疫檢查點抑制劑作為新興癌癥免疫療法的代表，更為受到研究者與市場的關(guān)注。在這個領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)迭代日新月異，不斷出現(xiàn)的參與者逐漸形成了群雄割據(jù)的局面，資本瘋狂涌入，共同構(gòu)筑起人類與癌癥戰(zhàn)場的最前線。
疫苗
目前經(jīng)美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預(yù)防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預(yù)防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。
人乳頭瘤病毒HPV被認為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型可通過接種九價HPV疫苗進行預(yù)防。同樣地，在中國90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。
與通過預(yù)防癌癥相關(guān)病毒感染而“曲線救國”的預(yù)防性癌癥疫苗不同，治療性癌癥疫苗Provenge是第一款真正意義上的癌癥疫苗。這款疫苗通過分離患者的樹突狀細胞并在體外與特異性高表達于前列腺癌細胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培養(yǎng)，使得樹突狀細胞“耳濡目染”地學會識別這一特異性抗原。在輸回患者體內(nèi)后，樹突狀細胞將PAP抗原處理并呈遞給T細胞，后者則找到體內(nèi)表達有PAP的前列腺癌細胞并進行撲滅。
除了常規(guī)的癌癥疫苗外，有部分研究者也將溶瘤病毒歸為癌癥免疫療法的一個分支。原本“無惡不作”的病毒經(jīng)基因改造后能夠特異性地感染腫瘤細胞，通過在細胞內(nèi)大量復(fù)制殺傷腫瘤，這一過程中釋放出的腫瘤細胞抗原則能夠引起免疫反應(yīng)來強化溶瘤病毒的治療效果。溶瘤病毒應(yīng)用上最大的障礙在于其本身也是免疫系統(tǒng)的目標之一，因此往往需要采用瘤內(nèi)注射或聯(lián)合免疫抑制劑使用。而在一些處于臨床早期的溶瘤病毒產(chǎn)品中，已經(jīng)開始嘗試著采用靜脈注射這一常規(guī)給藥途徑，希望能夠進一步拓展溶瘤病毒的應(yīng)用前景。
過繼細胞療法
1984年，Linda Taylor來到美國國家癌癥研究院，尋求治療她所罹患的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的方法。癌癥免疫學家Steven Rosenberg接待了她。在分離了一部分Taylor的淋巴細胞后，研究人員將大劑量的IL-2用于刺激淋巴細胞，并把得到的淋巴因子活化殺傷細胞（LAK cell）輸回到她體內(nèi)。Taylor的病情逐漸穩(wěn)定并恢復(fù)。
近30年來，歷史也見證了過繼細胞療法從第一代的LAK療法，經(jīng)細胞因子活化殺傷細胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法、細胞毒性T淋巴細胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細胞CAR-T和腫瘤特異性T細胞受體基因工程細胞TCR-T的技術(shù)變革。Juno Therapeutics的CAR-T候選療法JCAR015的I期臨床結(jié)果顯示，有91%的成年急性淋巴細胞白血病患者經(jīng)JCAR015治療后獲得了完全緩解，盡管總生存期的延長并不顯著，但所有人都對這種結(jié)合了基因工程和細胞療法的嶄新技術(shù)給予了厚望。
T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別依賴于T細胞受體TCR與腫瘤細胞表面MHC-抗原復(fù)合物的結(jié)合，而許多腫瘤細胞在不斷的“進化”過程中形成了通過降低MHC表達等手段逃避T細胞識別的能力。針對這一困境，研究者們一方面通過基因突變和篩選寄希望于找到與MHC-抗原復(fù)合物具有高親和力的基因工程TCR，另一方面試圖通過讓T細胞表達能繞過MHC直接結(jié)合腫瘤細胞表面抗原的受體來將T細胞“錨定”在腫瘤細胞上。這兩種不同的研究方向分別催生了TCR-T和CAR-T的誕生。
TCR-T技術(shù)作為傳統(tǒng)過繼細胞療法技術(shù)的延伸，其識別腫瘤抗原的能力依賴于表達于抗原呈遞細胞表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC），這在一定程度上限制了它在不同人群間的應(yīng)用廣度和整體效果。但TCR-T最大的優(yōu)勢在于其不但識別腫瘤細胞表面抗原，對于腫瘤細胞內(nèi)的抗原同樣能夠通過MHC的提遞而進行識別，這使得其針對的腫瘤類型相對于CAR-T要廣得多。
第五代過繼細胞療法的光芒雖然耀目，但就目前而言它依然無法撼動手術(shù)、化療和放療在腫瘤治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。在臨床試驗中CAR-T同樣暴露出了許多亟需改善的問題和癥結(jié)，如不明原因的疾病復(fù)發(fā)、致命的細胞因子風暴等等。
單克隆抗體類免疫檢查點（immune checkpoint inhibitor）抑制劑
抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，其表達于活化的T細胞，B細胞及髓系細胞，其有兩個配體，即程序性死亡分子配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈細胞都表達，PD-L1在多種組織也有表達。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細胞活化的共抑制信號，抑制T細胞的殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起到負調(diào)節(jié)作用。華裔科學家陳列平實驗室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤CD8+ T細胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤有重要的意義。?
PD-1/PD-L1抑制劑能夠特異性地和腫瘤細胞上的PD-L1結(jié)合來抑制其表達，從而能夠使功能受抑制的T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的識別功能，從而實現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達到抗癌作用。
近年來，已有多種PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準用于晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等，Nivolumab還被FDA批準可用于治療腎癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab等單克隆抗體也已進入多個III期臨床研究中，覆蓋非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多個瘤種。
細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表達于活化的T細胞表面的一種跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動階段，其激活能夠抑制T細胞免疫應(yīng)答的啟動，從而導(dǎo)致活化的T細胞減少并阻止記憶性T細胞的生成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細胞失去活性，從而實現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。
數(shù)個臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA-4后能夠恢復(fù)T細胞的活性并延長記憶性T細胞的存活時間，從而恢復(fù)身體對腫瘤細胞的免疫功能，使得腫瘤的控制率提高，據(jù)此研發(fā)了抗CTLA-4 的特異性單克隆抗體。?
目前兩種CTLA-4抑制劑Ipilimumab已被FDA批準用于III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療， 而Ipilimumab和Tremelimumab在腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。早期期臨床研究結(jié)果顯示兩種單抗無論是單藥還是聯(lián)合IL-2、PD-1/PD-L1抑制劑或化療均顯示安全有效。
其它如增強T細胞第二信號從而促進腫瘤特異性T細胞活化和增殖的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗尚在研發(fā)中。
2014年末，Science雜志對2015年科技的重要突破做出了預(yù)測，聯(lián)合免疫療法也在其中。早在上個世紀人們就意識到，癌癥遠遠不是源自正常細胞一個基因、一個蛋白的改變，聯(lián)合療法才是癌癥治療的關(guān)鍵。上海敦復(fù)醫(yī)院是上海第一批開展腫瘤免疫治療的醫(yī)院，目前已經(jīng)為2500人次提供了腫瘤免疫治療，如果你有腫瘤免疫治療需求，請聯(lián)系我們>>40 08 9 99 8 200
醫(yī)藥學發(fā)展的基石是生命科學，隨著對腫瘤生成發(fā)展現(xiàn)象的研究不斷深入和突破，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠的未來，針對高效低毒的新型腫瘤靶點的藥物研發(fā)、細胞療法的安全性和經(jīng)濟性改造、克服耐藥性的聯(lián)合用藥方案以及以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為主的精準醫(yī)療將是癌癥治療領(lǐng)域最為引人關(guān)注的方向。而免疫治療恰恰是最為有希望的關(guān)鍵點！
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