Nature醫(yī)學(xué)驚人發(fā)現(xiàn)：檢測(cè)潛伏HIV，現(xiàn)有方法都不頂用？

2016年08月22日訊 艾滋病在世界范圍內(nèi)廣泛傳播，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康和社會(huì)發(fā)展，一直受到人們的高度重視。近十年來(lái)HIV的治療和預(yù)防已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，HIV攜帶者的壽命大大延長(zhǎng)，新HIV感染者已經(jīng)從2002年的三百三十萬(wàn)減少到了2012年的兩百三十萬(wàn)。但人們?nèi)晕凑业街斡@種疾病的有效途徑，也沒(méi)有開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的疫苗。

Johns Hopkins大學(xué)的科學(xué)家們對(duì)HIV患者體內(nèi)潛伏的“原病毒”進(jìn)行了全基因組測(cè)序。他們?cè)诎嗽掳巳盏腘ature Medicine雜志上發(fā)表文章指出，針對(duì)休眠HIV的現(xiàn)有評(píng)估方法都不準(zhǔn)確。這些方法檢測(cè)的多半是無(wú)危害的缺陷病毒，而不是能夠恢復(fù)活性的功能性病毒。

這項(xiàng)研究顯示，在人體內(nèi)潛伏的HIV原病毒90%以上其實(shí)是“啞彈”，存在嚴(yán)重突變而且喪失功能?！爸斡鶫IV你需要去除無(wú)缺陷的原病毒，”文章資深作者Robert Siliciano說(shuō)?！暗覀儼l(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)分析法檢測(cè)的病毒大多與治療策略無(wú)關(guān)?！?/p>

目前的HIV療法主要是使用一組抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）。雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物能有效抑制HIV復(fù)制，但卻無(wú)法將HIV-1清除出受到感染的細(xì)胞。這些病毒潛伏在特定免疫細(xì)胞中，不受ART治療的影響。如果ART治療中斷，HIV就會(huì)重新復(fù)制并發(fā)展成艾滋病。清空HIV病毒庫(kù)已經(jīng)成為病毒學(xué)家們追逐的圣杯。

在測(cè)試針對(duì)原病毒的藥物時(shí)，研究者們需要在治療前后檢測(cè)原病毒庫(kù)的水平。他們大多通過(guò)PCR來(lái)定量特定的HIV基因，但PCR會(huì)算上那些缺陷性的原病毒，只要它們含有相應(yīng)的基因。然而迄今為止，研究者們并沒(méi)有意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題。

大家普遍認(rèn)為感染初期的原病毒都是有功能的，在ART治療初期PCR檢測(cè)的也是有復(fù)活能力的原病毒。隨著ART治療時(shí)間的延長(zhǎng)，越來(lái)越多的潛伏病毒開(kāi)始出現(xiàn)缺陷。于是研究者們用一種比較麻煩的方法來(lái)檢測(cè)無(wú)缺陷的原病毒，即QVOA（quantitative viral outgrowth assay）。

那么，這兩種技術(shù)是否能夠準(zhǔn)確計(jì)數(shù)會(huì)惹麻煩的HIV原病毒呢？研究人員招募了年齡在20至76之間的19名HIV患者，對(duì)他們體內(nèi)的大量原病毒進(jìn)行全基因組測(cè)序。有些患者在感染一百天內(nèi)開(kāi)始ART治療，另一些患者在感染180天后才開(kāi)始ART治療。

研究人員驚訝的發(fā)現(xiàn)，這些患者體內(nèi)的大多數(shù)原病毒（90-98%）有缺陷，無(wú)法再恢復(fù)活性。在較晚開(kāi)始HIV治療的人中，PCR將HIV病毒庫(kù)的真實(shí)大小高估了188倍，QVOA將病毒庫(kù)低估了27倍。在較早開(kāi)始治療的患者中，PCR將病毒庫(kù)高估了13倍，QVOA將病毒庫(kù)低估了25倍。

雖然全基因組測(cè)序在研究中很有幫助，但這種方法耗時(shí)長(zhǎng)、成本高，在臨床上并不實(shí)用。研究人員表示，現(xiàn)在迫切需要開(kāi)發(fā)檢測(cè)HIV原病毒的新途徑。因?yàn)闇?zhǔn)確計(jì)數(shù)原病毒是評(píng)估藥物有效性的關(guān)鍵。

抗體是免疫系統(tǒng)生成Y形分子，能夠有效靶標(biāo)病原體。天然抗體的雙臂結(jié)合同樣的蛋白，而雙特異性抗體的雙臂靶向不同的目標(biāo)。為了更好的打擊潛伏HIV，研究人員設(shè)計(jì)了同時(shí)靶標(biāo)白細(xì)胞表面受體（CD3）和HIV蛋白的雙特異性抗體。這種抗體不僅能夠逆轉(zhuǎn)HIV的潛伏性，還承擔(dān)著清除被感染細(xì)胞的任務(wù)。相關(guān)論文分別發(fā)表在Nature Communications和The Journal of Clinical Investigation雜志上。

HIV病毒有兩種傳播途徑，一是直接感染宿主免疫細(xì)胞，二是通過(guò)已感染細(xì)胞在細(xì)胞間傳播。Gladstone研究所的科學(xué)家們?cè)贑ell Reports雜志上發(fā)表文章指出，殺死T細(xì)胞并引發(fā)艾滋病的并不是HIV病毒，而是我們自己的免疫細(xì)胞。HIV病毒對(duì)宿主免疫細(xì)胞的直接作用并不那么可怕，真正致命的是已感染細(xì)胞對(duì)其它細(xì)胞的影響。這項(xiàng)研究表明，細(xì)胞-細(xì)胞傳播比游離病毒直接感染有效100-1000倍。而且只有細(xì)胞-細(xì)胞傳播才能啟動(dòng)連鎖反應(yīng)，最終使新感染的細(xì)胞自殺。

HIV被動(dòng)免疫療法是一種還未用于臨床的新策略，是指定期使用廣譜中和性HIV抗體（bNAb）來(lái)控制患者體內(nèi)潛伏的HIV病毒。美國(guó)NIH國(guó)立過(guò)敏與傳染病研究所的科學(xué)家們?cè)诿绹?guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志上發(fā)表文章，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了HIV被動(dòng)免疫療法的重要性。他們的研究表明，在停止抗病毒治療之后，被動(dòng)免疫療法可以繼續(xù)抑制HIV病毒。

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