納米抗體Nanobody研發(fā)格局研究報告

2016年08月24日訊 納米抗體近年來發(fā)展迅速，Ablynx是該領(lǐng)域的絕對領(lǐng)導(dǎo)者，自主開發(fā)的同時，與多家藥企開展了合作，旗下有40多個在研的納米抗體藥物。本文介紹納米抗體藥物的研發(fā)格局。

一、納米抗體簡介

在駱駝和羊駝體內(nèi)會產(chǎn)生一種獨特的抗體：缺失輕鏈的重鏈抗體（HcAb）。通常把源于這種抗體的可變區(qū)片段稱為納米抗體（Nanobody）。納米抗體具有高親和力和高特異性的特點，而免疫原性（盡管非人源，但免疫原性很低）和毒性則非常低，且不像scFv那樣容易粘連。本文梳理Nanobody的臨床研究進展的適用范圍。

納米抗體為重鏈抗體的可變區(qū)部分VHH（駱駝重鏈抗體的重鏈可變區(qū)，因而命名VHH），分子量只有12--15kDa，穩(wěn)定性明顯優(yōu)于人抗體。納米抗體同樣含有3個CDR，其中CDR3對親和力起到主要作用。與人抗體VH相比，CDR3更長，可以形成凸環(huán)結(jié)構(gòu)，能夠深入抗原內(nèi)部更好的結(jié)合抗原，因而親和力更高。此外，VHH的FR2的疏水殘基被親水殘基取代，水溶性更好，不易形成聚集體。

當(dāng)然，納米抗體存在半衰期短的劣勢，需要采取延長半衰期的改造措施，如Fc融合、PEG化、白蛋白融合等。

納米抗體的特殊結(jié)構(gòu)特征，使得其應(yīng)用范圍大為拓展：1）納米抗體結(jié)構(gòu)簡單，可以利用大腸桿菌和酵母進行高效表達。納米抗體也可以在益生菌如乳酸菌中高效表達，即Lactobody；2）由于是單域抗體，很容易與其他分子偶聯(lián)，如連接放射性同位素、連接毒素制備Immunotoxin等；3）適合作為胞內(nèi)抗體表達，即Intrabody，可以靶向胞內(nèi)乃至核內(nèi)蛋白。Chromobody是一種特殊的胞內(nèi)抗體，結(jié)構(gòu)為納米抗體與熒光蛋白融合，從而可以用于監(jiān)測胞內(nèi)生化過程。

二、治療性納米抗體研究進展

自從1993年首次發(fā)現(xiàn)重鏈抗體，其抗原結(jié)合域納米抗體就受到了廣泛關(guān)注，關(guān)于納米抗體的研究文獻呈系數(shù)增加。2007年，首個納米抗體進入臨床研究，來自Ablynx、靶向vWF的ALX-0081。

Ablynx是治療納米抗體領(lǐng)域的絕對領(lǐng)先者，并與多家藥企開展合作：默克、艾伯維、諾和諾德、勃林格殷格翰、諾華等。

2.1 自身免疫病

Vobarilizumab（ALX-0061）：IL-6在嚴(yán)重炎癥性疾病中起到重要作用，靶向IL-6/IL-6R的抗體已經(jīng)上市，靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成為best-in-class的產(chǎn)品，現(xiàn)處于二期臨床，。適應(yīng)癥包括RA、SLE。根據(jù)二期臨床結(jié)果和其他同類藥物的臨床研究數(shù)據(jù)，Vobarilizumab的藥效（ACR50）顯著高于其他同類藥物。Vobarilizumab現(xiàn)由Ablynx與艾伯維合作開發(fā)，里程碑金額8.4億美元，其中預(yù)付款1.75億美元。

Vobarilizumab包含兩個結(jié)構(gòu)域，抗IL-6R納米抗體和抗白蛋白納米抗體，后者賦予Vobarilizumab延長的半衰期。

Ozoralizumab（ATN-103）和ATN-192：TNF-α抗體顛覆了自身免疫病的治療方案，Ablynx開發(fā)了人源化、trivalent的雙特異性納米抗體Ozoralizumab。在日本授權(quán)Taisho（大正制藥）開發(fā)，處于二期臨床研究，在大中華區(qū)授權(quán)億騰醫(yī)藥開發(fā)，處于臨床前研究。

Ozoralizumab含有3個納米抗體結(jié)構(gòu)域，其中2個靶向TNF，1個與白蛋白結(jié)合延長藥物半衰期。

藥學(xué)研究顯示Ozoralizumab是一種TNF高親和力的抗體，二期臨床結(jié)果顯示DAS28消退率38%，EULAR響應(yīng)率97%。

ATN-192經(jīng)過PEG修飾，是Ozoralizumab的長效化版本，一期臨床已經(jīng)成功結(jié)束。

ALX-0761：ALX-0761也是一種三價的納米抗體，靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白（延長半衰期）。某些適應(yīng)癥如銀屑病等，IL-17靶點抗體已經(jīng)證實優(yōu)于TNF-α，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了2個IL-17抗體Cosentyx、Taltz。ALX-0761已經(jīng)成功完成Phase Ia臨床，Phase Ib劑量爬坡試驗正在進行中。2013年6月，Ablynx將ALX-0761授權(quán)給默克。

ALX-0962：IgE靶點抗體已經(jīng)證實在過敏性哮喘中有效，奧馬珠單抗是唯一上市的IgE抗體。Ablynx開發(fā)了靶向IgE的納米抗體，同樣與白蛋白結(jié)合的納米抗體融合延長半衰期。藥學(xué)研究結(jié)果顯示，ALX-0962對IgE 的親和力是奧馬珠單抗的5倍，且對過敏原敏感性有消除作用。但隨后的評估認(rèn)為差異性不夠明顯而決定放棄進入臨床研究開發(fā)。

2.2 癌癥

ALX-0651：ALX-0651靶向趨化因子CXCR4的兩個表位，是第一個進入臨床的針對GPCR的生物藥物。由于與標(biāo)準(zhǔn)療法相比沒有展現(xiàn)更好的藥效，已經(jīng)停止開發(fā)。

TAS266：DR5是癌細(xì)胞上誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵受體，但許多靶向DR5的在研藥物宣告失敗，主要是由于傳統(tǒng)抗體對DR5的聚集和激活程度不夠。TAS266是四價的納米抗體，可以高效的激活DR5，體內(nèi)試驗顯示具有較強的抗腫瘤活性?？上У氖?，由于意外的肝毒性已經(jīng)停止開發(fā)，這種肝毒性可能是由于TAS266的免疫毒性引起。

2.3 血液疾病

Caplacizumab（ALX-0081）：靶向vWF的A1 domain，用于治療血小板減少性紫癜（TTP），目前處于三期臨床研究階段。由于市場上并無該疾病的治療藥物，Caplacizumab成為同類第一的藥物，2009年獲得孤兒藥資格。

二期臨床研究TITAN中，Caplacizumab可以顯著降低aTTP引起的發(fā)病率和死亡率。

Ablynx 預(yù)計Caplacizumab在2018年上市。

2.4 病毒感染

ALX-0171：ALX-0171靶向呼吸道合胞病毒（RSV），用于治療RSV感染，為一種吸入劑，劑型上有明顯優(yōu)勢。

ALX-0171是一種三價的納米抗體，其活性明顯高于帕利珠單抗。

Ablynx大力推進ALX-0171在嬰兒群體的應(yīng)用，RSV感染對于嬰兒來說非常常見，但目前沒有可用的藥物，Synagis只用于高危嬰兒的RSV感染預(yù)防。

ARP1：輪狀病毒（RV）引起的腹瀉對于兒童來說是一個嚴(yán)重的問題，每年有超過1.25億例的發(fā)病數(shù)。納米抗體ARP1已經(jīng)證實在鼠體內(nèi)有效，一期臨床已經(jīng)成功結(jié)束，目前在印度已經(jīng)開始了Phase II/III臨床，目前尚未披露結(jié)果。

2.5 骨科疾病

ALX-0141：ALX-0141為一種三價納米抗體：2個靶向RANKL的納米抗體和1個與白蛋白結(jié)合的納米抗體。靶向RANKL的抗體狄諾塞麥已經(jīng)在骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥取得了成功，ALX-0141目前已經(jīng)授權(quán)億騰醫(yī)藥開發(fā)，新代碼為EDP406。

2.6 神經(jīng)退行性疾病

BI1034020：三價納米抗體，靶向Aβ，小鼠體內(nèi)試驗證實顯著降低游離Aβ。但在一期臨床研究中第一例病人即發(fā)生嚴(yán)重副作用，導(dǎo)致該項目停止開發(fā)。

三、納米抗體廣闊的應(yīng)用范圍

除了上文介紹的進入臨床研究階段的納米抗體，還有諸多在研納米抗體應(yīng)用于不同的治療范圍。

3.1 抗腫瘤：傳統(tǒng)抗體已經(jīng)在癌癥領(lǐng)域發(fā)揮了巨大作用，尤其是開啟了靶向治療的時代

傳統(tǒng)抗體含有Fc域，可以通過ADCC、CDC活性等殺死癌細(xì)胞。但傳統(tǒng)抗體的分子量高達150kDa，穿透性較差，有時候難以到達目標(biāo)組織。同時，復(fù)雜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的高成本，導(dǎo)致抗體藥物可及性難以保證。Fc域的缺失使得安全性得以提高，在作為純粹的免疫調(diào)節(jié)分子時，納米抗體的有效性也會提高。納米抗體的小分子量，使得其容易達到滲透到某些難以達到的癌變組織，分布均一性更好。

作用機制上，納米抗體可以作為純粹阻斷劑，可以偶聯(lián)毒素等，也可以形成納米顆粒在癌變區(qū)域滲透進組織。

藥企相繼開發(fā)了靶向EGFR， HER2， VEGFR2， c-Met， CXCR7等的抗腫瘤納米抗體。

3.2 抗感染納米抗體

抗病毒感染：納米抗體可以通過阻斷病毒-細(xì)胞結(jié)合、病毒進入、病毒包被等過程，防止病毒的擴散。

抗細(xì)菌感染：抗生素是治療細(xì)菌感染的主要途徑，但隨著抗性菌的快速出現(xiàn)，急需新的治療手段。納米抗體可以通過結(jié)合細(xì)菌表面的蛋白，阻止細(xì)菌與宿主細(xì)胞的結(jié)合。

抗寄生蟲感染：抗寄生蟲納米抗體雖然晚近才出現(xiàn)，但受到持續(xù)關(guān)注。經(jīng)常研究的是抗非洲錐蟲感染的納米抗體Nb An46。由于非洲錐蟲一般能夠發(fā)展出免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)以應(yīng)對抗體的清除作用，有必要開發(fā)能結(jié)合VSG保留表位的納米抗體藥物。

解毒劑：盡管抗蛇毒抗體已經(jīng)取得了一些好的結(jié)果，仍有必要進一步開發(fā)高親和力的納米抗體，這是因為納米抗體可以更廣泛的分布到各組織中，起到更好的解毒效果。

3.3 抗炎癥性疾病

炎癥性疾病發(fā)病率高，患者基數(shù)大?，F(xiàn)有的抗炎癥抗體通常價格高昂，同時伴隨著諸多副作用。開發(fā)成本更低的、選擇性更好的納米抗體就顯得很有必要。如TNF受體包括2種亞型：TNFR1、TNFR2。TNFR1更多參與炎癥前的信號傳導(dǎo)，TNFR2則在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，TNFR2的抑制帶來諸多副作用。已經(jīng)有企業(yè)開發(fā)了特異性抑制TNFR1的三價納米抗體，已經(jīng)在體外證實了其有效性，有待于進一步的體內(nèi)實驗檢測器安全性和有效性。

納米抗體在免疫調(diào)節(jié)中也有望取得更多進展。某些靶點如離子通道，對于T細(xì)胞的激活至關(guān)重要，但通常很難開發(fā)出小分子或抗體抑制劑。

Ablynx開發(fā)出靶向Kv1.3離子通道的納米抗體，盡管Kv1.3的保外區(qū)域很小，納米抗體技術(shù)仍然篩選到高親和力的候選藥物。

3.4 神經(jīng)退行性疾病

納米抗體應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的研究并不是特別多（如前文介紹靶向Aβ的納米抗體），但仍有潛力待開發(fā)。如血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物開發(fā)的一個重大障礙，已有幾篇文獻報道一些納米抗體可以穿透血藥屏障。

四、競爭格局

近年來，納米抗體的發(fā)展備受關(guān)注。Ablynx將納米抗體藥物開發(fā)推到了全新的高度，多達40多個候選藥物，應(yīng)用于癌癥、自身免疫病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等多個不同領(lǐng)域。Ablynx在納米抗體領(lǐng)域擁有絕對的領(lǐng)導(dǎo)地位，同時與多家藥企開展合作：諾華、諾和諾德、默克、默沙東、艾伯維、勃林格殷格翰、億騰醫(yī)藥等。

工藝方面，Ablynx建立了成熟的畢赤酵母表達和純化工藝。

國內(nèi)方面，一些企業(yè)也積極開發(fā)納米抗體，如康寧杰瑞與東南大學(xué)合作，建立了免疫來源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺?？祵幗苋鹄迷撈脚_開發(fā)的PD-L1抗體KN035，已于2016年4月申報臨床并獲得受理，該產(chǎn)品常溫穩(wěn)定。目前主要由其合作方思路迪繼續(xù)開發(fā)，后續(xù)開發(fā)中將與深圳微芯合作，與西達本胺聯(lián)用，同時將在中美同時推進。更多信息可參見前文：從PD-1/PD-L1抗體看國內(nèi)生物藥研發(fā)形勢的變化。

納米抗體的獨特性質(zhì)和低成本使其應(yīng)用范圍大為拓展，尤其是某些傳統(tǒng)方法難以解決的靶點、患者基數(shù)大的慢病用藥、副作用大的標(biāo)準(zhǔn)療法等，給納米抗體帶來了巨大的市場機會。期待納米抗體藥物陸續(xù)上市，造?；颊?。

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