二甲雙胍聯(lián)合納米藥物是治療胰腺癌的好選擇(腸道菌群與藥物療效)

二甲雙胍聯(lián)合納米藥物是治療胰腺癌的好選擇

癌癥研究人員經(jīng)過長期觀察發(fā)現(xiàn)多種抗癌藥物組合的治療效果好于單種藥物治療。最近來自美國約翰斯霍普金斯的科學家們進行了一項研究，他們通過代謝組學的方法追蹤癌細胞非常依賴的一些代謝途徑，為開發(fā)特異性靶向這些途徑的抗癌藥物組合提供了科學證據(jù)，這種藥物組合中包括約翰斯霍普金斯研究人員開發(fā)的一種納米顆粒藥物。

"我們不能只從一個角度對癌細胞進行打擊，在癌癥治療過程中學會如何對藥物進行組合靶向正確的信號途徑是非常重要的。"約翰斯霍普金斯大學醫(yī)學院的Anne Le教授這樣說道。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊PNAS上。

在這項研究中，研究人員首先從一種叫做BPTES的試驗性藥物開始，在此之前BPTES已經(jīng)在多種癌癥動物模型中得到檢測，都不能幫助減小腫瘤尺寸。科學家們認為這可能是由于在使用傳統(tǒng)給藥方法的時候腫瘤組織中的藥物濃度不夠高而導致的。

有了這樣的想法，研究人員選擇將BPTES包裝到一種由聚乙二醇包被的納米顆粒膠囊中。據(jù)科學家所說，這種納米顆粒能夠幫助藥物穿過靠近癌細胞的毛細血管，使藥物在腫瘤組織中的停留時間更長。他們將這種納米顆粒藥物注射到移植了人類胰腺腫瘤的小鼠模型體內(nèi)。

經(jīng)過觀察發(fā)現(xiàn)一段時間之后接受了納米顆粒藥物治療的小鼠腫瘤縮小一半，而沒有使用納米運輸系統(tǒng)的藥物沒有改變腫瘤大小。隨后研究人員在縮小之后的腫瘤中繼續(xù)尋找促進腫瘤生長的主要代謝途徑，他們給小鼠模型注射了帶標記的谷氨酰胺和葡萄糖，隨后追蹤這些物質(zhì)在小鼠體內(nèi)的分解，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中含有大量的乳酸，這是葡萄糖代謝途徑的一種終產(chǎn)物。

了解到這一信息之后，研究人員將抗糖尿病藥物二甲雙胍與膠囊化的BPTES聯(lián)合使用，用以治療移植了人類胰腺腫瘤的小鼠，結(jié)果表明藥物組合使腫瘤縮小了至少50%，效果好于單種藥物治療。

在之前研究中研究人員并未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對胰腺癌病人有任何治療效果，而將二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合使用可能同時關(guān)閉了腫瘤細胞中多條關(guān)鍵信號途徑，從而起到更好的治療效果。

腸道菌群與藥物療效

NAT REV GASTRO HEPA 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:16.99]
① 腸道菌群通過促進藥效、清除和損害抗癌效果及降低毒性來調(diào)節(jié)宿主對化療藥物的響應；② 腸道細菌與化療藥物（5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、吉西他濱、氨甲喋呤）、抗PD-L1和抗CTLA-4等靶向性免疫療法的藥理作用關(guān)系密切；③ 可用TIMER總結(jié)相關(guān)機制：易位（T）、免疫調(diào)節(jié)（I）、代謝（M）、酶降解（E），多樣性降低與生態(tài)變化（R）；④ 腸道菌群將在個體化治療策略中占重要地位，是改善化療療效并降低化療藥物毒性的良好靶標。

Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity.
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 Review

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ［IF:41.058]
① 靶向CTLA-4分子的抗體在臨床腫瘤免疫療法中效果顯著，但依然有很大部分病人并不響應；② 之前已有動物實驗證明，響應多形或脆弱擬桿菌的T細胞與抗CTLA-4抑制劑抗癌效率有關(guān)；③ 在經(jīng)過抗生素處理或無菌小鼠體內(nèi)的腫瘤，并不會對抗CTLA-4抑制劑產(chǎn)生響應；④ 但通過填喂脆弱擬桿菌、用脆弱擬桿菌的多糖免疫或移植脆弱擬桿菌特異性T細胞，響應均可恢復；⑤ 將黑色素瘤病人的糞菌移植給小鼠，證明抗CTLA-4抑制劑促進有抗腫瘤特性的脆弱擬桿菌生長。

Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.
DOI: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。跧F:41.058］
① 環(huán)磷酰胺刺激抗腫瘤免疫反應；② 環(huán)磷酰胺導致小鼠小腸菌群組成改變，并促進某些革蘭氏陰性菌向次級淋巴器官轉(zhuǎn)移；③ 在次級淋巴器官處的細菌刺激宿主產(chǎn)生一群特殊的pTh17細胞以及Th1記憶細胞的免疫應答；④ 環(huán)磷酰胺對無菌小鼠或用抗生素殺死革蘭氏陰性菌的小鼠無效。

The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide.
DOI: 10.1126/science.1240537.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。跧F:41.058]
① 在結(jié)腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，細菌可將化療藥物吉西他濱（2',2'-difluorodeoxycytidine）代謝成為一種無活性的產(chǎn)物（2',2'-difluorodeoxyuridine）；② 對化療藥物的代謝依賴于細菌中表達的較長形態(tài)的胞苷脫氨酶（CDDL）；③ 腫瘤內(nèi)的γ變形菌門可使腫瘤產(chǎn)生對吉西他濱的耐藥性，利用抗生素環(huán)丙沙星處理后可消除耐藥性；④ 在113名胰腺導管腺癌（PDAC）患者中發(fā)現(xiàn)，有76%的患者的腫瘤中存在細菌，且大多數(shù)為γ變形菌門。

Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.
DOI: 10.1126/science.aah5043.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 16S rDNA擴增子測序發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌和抗腫瘤效應相關(guān)；② 口服雙歧桿菌可以增加PD-L1抗體的療效，減少腫瘤的生長。③ 腫瘤微環(huán)境中的CD8陽性T細胞的增強促進了藥物的療效。

Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.
DOI: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析249名患肺癌、腎癌等腫瘤并接受抗PD-1免疫抑制劑治療的患者，69名同時接受廣譜抗生素（ATB）；② ATB患者平均總生存期為8.3個月，遠遠低于非ATB患者的15.3個月；③ 患者體內(nèi)Akkermansia muciniphila（Akk菌）的相對豐度與對免疫檢查點抑制劑（ICI）的響應顯著相關(guān)；④ 將對ICI響應患者的糞菌移植給無菌小鼠，可以改善PD-1抑制劑對小鼠腫瘤的效果；⑤ 將對ICI不響應患者糞菌移植給無菌小鼠，后者口服Akk菌后，能恢復對PD-1抑制劑的響應。

Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
DOI: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制劑治療的黑色素瘤患者的口腔和腸道菌群，緩解（R）與非緩解（NR）組的腸道菌群顯著不同；② 平均無進展生存期（PFS）：R-232天，NR-188天；③ 對其中43名患者（30R，13NR），R患者的瘤胃菌科細菌的α多樣性和相對豐度顯著較高，腸道細菌的功能顯著不同；④ 柔嫩梭菌（瘤胃菌科）豐度最高組，PFS達393天，擬桿菌豐度最高組，PFS僅188天；⑤ R患者的全身和抗腫瘤免疫均增強，且將糞菌移植到無菌小鼠也確認類似情形。

Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.
DOI: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.

Cell 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。跧F:31.398］
① 在化療后復發(fā)的大腸癌患者的癌組織中，發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌的豐度占優(yōu)，并與病人的臨床病理特征相關(guān)；② 通過生物信息學和功能分析發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌促進針對化療的大腸癌耐藥；③ 相關(guān)機制是：具核梭桿菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信號和特定的微小RNA，激活自噬通路并改變大腸癌的化療響應；④ 未來可通過檢測和靶向具核梭桿菌及相關(guān)信號通路，對大腸癌的臨床管理產(chǎn)生重要價值，并可能改善大腸癌患者的預后。

Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

Immunity 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:19.734]
① 環(huán)磷酰胺(CTX)的抗癌效果有賴于腸道細菌，海氏腸球菌和Barnesiella intestinihominis對此至關(guān)重要；② 前者從小腸移位至次級淋巴器官并增加瘤內(nèi)CD8/Treg比例，后者富集于結(jié)腸并促進癌灶中產(chǎn) IFN-γ的γδT細胞的滲透；③ NOD2限制CTX誘導的腫瘤免疫監(jiān)視和這兩種菌的生物活性；④ 二菌的特異記憶性Th1細胞免疫響應，可預測接受了化學-免疫治療的進展期肺癌和卵巢癌患者的更長無進展生存期；⑤ 它們是加強烷基化免疫調(diào)節(jié)藥物效果的“腫瘤微生態(tài)制劑”的代表。

Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009. Epub 2016 Oct 4.

Cancer discovery 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:24.373]
① Geller等報道胰腺癌患者體內(nèi)的γ變形桿菌屬可將吉西他濱代謝為非活性形式，誘導耐藥，抗生素可逆轉(zhuǎn)；② Pushalkar等報道，胰腺癌發(fā)生腸道向腫瘤內(nèi)的細菌易位，菌群可促進胰腺的腫瘤發(fā)生，清除細菌可上調(diào)T細胞的PD-1表達，抗生素與PD-1阻斷劑協(xié)同抗腫瘤；③ 但Routy等發(fā)現(xiàn)在肺癌、膀胱癌、腎癌中，抗生素使用可抑制患者對免疫治療的應答；④ 在不同類型的腫瘤中，腸道及腫瘤組織中的菌群組成可能各不相同，對免疫檢查點的療效影響也有差異。

Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
二甲雙胍廣泛用于治療二型糖尿病，但其機制尚不明確，有研究表明腸道菌群是其發(fā)揮功能的部位；① 隨機雙盲試驗中，二甲雙胍治療初治二型糖尿病患者4個月后，對腸道菌群有很強的影響；② 安慰劑組轉(zhuǎn)換成二甲雙胍繼續(xù)治療2個月后，對其腸道菌群影響也很大；③ 將二甲雙胍治療后的糞便菌群移植給無菌小鼠，小鼠葡萄糖耐受得到改善；④ 二甲雙胍影響來自兩個不同門的細菌的生物功能，并調(diào)節(jié)菌群編碼金屬蛋白和金屬轉(zhuǎn)運蛋白基因的表達。

Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug.
DOI: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍治療后，腸道菌群改變，脆弱擬桿菌顯著減少，腸道中的甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）和?；切苋パ跄懰幔═UDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受體（FXR）拮抗劑，二甲雙胍通過抑制脆弱擬桿菌生長、降低該菌的膽鹽水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依賴于腸道AMPK的方式，抑制腸道FXR信號，發(fā)揮改善代謝的作用；③ 高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制腸道FXR信號，并使血液GLP-1上升，改善血糖穩(wěn)態(tài)。

Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 在肥胖小鼠及肥胖人體中，PD1+ T細胞比例增加，Ki67+ T細胞比例降低；② 瘦素部分介導了上述現(xiàn)象，并與PD-1表達水平相關(guān)；③ 肥胖可促進腫瘤細胞生長和T細胞耗竭；④ 在荷瘤小鼠中，肥胖增強了PD-1單抗的治療效果，減少了腫瘤的體積及轉(zhuǎn)移；⑤ 在152名臨床癌癥患者（其中39名BMI≥30）中，肥胖與PD-1/PD-L1單抗的療效增強有關(guān)，肥胖患者的無進展生存期及總生存期更長；⑥ 肥胖對癌癥具有矛盾效應，或可作為一些癌癥免疫療法的生物標志物。

Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.
DOI: 10.1038/s41591-018-0221-5.

Nature Immunology 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:21.809]
① 肥胖可誘導NK細胞中過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）驅(qū)動的脂質(zhì)積累，導致細胞代謝和轉(zhuǎn)運完全“癱瘓”；② 脂肪酸、PPARα/δ激動劑可模擬并抑制mTOR介導的糖酵解，以阻止細胞毒性機器（cytotoxic machinery）向NK細胞-腫瘤突觸的轉(zhuǎn)運；③ 抑制PPARα/δ或阻斷脂質(zhì)向線粒體的運輸，可逆轉(zhuǎn)NK細胞的代謝癱瘓并恢復細胞毒性；④ 肥胖小鼠中，NK細胞的抗腫瘤應答受損，且無法減少腫瘤生長；⑤ 重塑NK細胞的代謝或可改善肥胖患者的癌癥治療結(jié)果。

Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.

Nature 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.577]
① 甘露糖可抑制多種腫瘤生長、增強化療藥物效果，腫瘤小鼠口服甘露糖也有同樣效果，且不影響小鼠體重和健康；② 甘露糖被癌細胞攝取后，以甘露糖-6-磷酸的形式積累，影響糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和聚糖合成，損害葡萄糖代謝；③ 甘露糖與化療藥物聯(lián)合使用，可降低抗細胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白水平，從而促進腫瘤細胞死亡；④ 腫瘤細胞對甘露糖的敏感性與磷酸甘露糖異構(gòu)酶（PMI）水平負相關(guān)，PMI可作為對甘露糖敏感性的標志物。

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy.
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3. Epub 2018 Nov 21.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 使用免疫檢查點抑制劑（ICI）進行癌癥治療后發(fā)生難治性ICI相關(guān)結(jié)腸炎的兩位患者，接受來自同一健康供體的糞菌移植（FMT），分別在1次和2次FMT后達到癥狀的完全緩解；② FMT后，患者結(jié)腸粘膜處的T細胞組成發(fā)生改變（CD8+細胞毒性T細胞明顯減少，而CD4+FoxP3+T細胞增多/保留），可能是FMT療效的潛在機制；③ 患者的腸道菌群在FMT后很快變得與供體類似，之后與供體的相似度減少，但仍不同于FMT之前的菌群；④ 需擴大樣本驗證該方法的有效性。

Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9. Epub 2018 Nov 12.

哪家醫(yī)院治療胰腺癌最好？？？？謝謝

胰腺癌是最兇險的癌之一，一旦發(fā)現(xiàn)往往已是晚期，并且預后極差。晚期的疼痛十分難熬，不知道你的具體情況，有腹水嗎？能側(cè)臥多長時間？上海的中山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院可以去看看，或者請專家會診一下，如果確定是晚期，并且已無法手術(shù)，我個人認為，化療沒有多少意義，不如處理好疼痛的問題，適當提高生活質(zhì)量，這方面，建議你找杭州紅會醫(yī)院麻醉科（疼痛科）專家，他們做得比較好。
順?？祻?！

record研究為文迪雅平反了嗎？

其實，關(guān)于這兩個研究，給我們最為重要的啟發(fā)是文迪雅可以更好地保護胰島B細胞功能，達到長期有效降糖的目的。很多同行讓我總結(jié)一下RECORD的研究結(jié)果，仔細分析和思考以后，覺得可以從下面幾個方面分析。
首先，可以把RECORD研究的結(jié)果分為兩大類，即意料之中的結(jié)果和意料之外的結(jié)果。
其次，我們可以把意料之中和意料之外的結(jié)果再分別細分為好的結(jié)果和壞的結(jié)果。
我們先看看意料之中的結(jié)果。
意料之中的好的結(jié)果是，與雙胍類和磺脲類藥物相比，文迪雅可以更長久、更有效地控制血糖，此為RECORD研究的二級終點。這一結(jié)論和原先的ADOPT研究結(jié)果相吻合，主要源于此類藥物對胰島B細胞的保護作用。另外一個好的結(jié)果是，文迪雅可以在一定程度上降低甘油三酯水平，并提升高密度脂蛋白膽固醇含量。
意料之中的壞的結(jié)果是，文迪雅導致水腫、增重的可能性大于二甲雙胍，而且，本藥可以導致心衰的風險明顯增加，骨折的發(fā)生率也顯著增高，女性尤然。另外，文迪雅可以升高低密度脂蛋白膽固醇的水平。
再看看出乎意料的研究結(jié)果吧。
意料之外的好的結(jié)果在于，和雙胍類與磺脲類藥物相比，文迪雅減少了胰腺癌的患病率，其中的機制尚不清楚。從其它研究結(jié)果可以明確，使用雙胍類藥物的患者，其總體腫瘤的發(fā)病率顯著降低，但RECORED研究沒有得出這一結(jié)論，只是證明了文迪雅似乎具有抗胰腺癌的效應。不過，即使文迪雅可以降低胰腺癌的患病率，目前也不能主張使用這樣的藥物來進行腫瘤的治療，再說，RECORD研究中腫瘤病例的樣本量太小，因此，尚需要更多的研究方可得出確定性的結(jié)論。
意料之外的壞的結(jié)果是，研究設(shè)計的一級終點－心血管疾病的住院率和死亡率沒有得到預期的效果，就是說，使用文迪雅治療與使用二甲雙胍或磺脲類藥物相比，沒有降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。不過，雖然這個結(jié)果沒有達到預先的期望，至少可以說明一個問題，那就是，前兩年炒得沸沸揚揚的文迪雅事件，到此暫時可以告一段落，因為這個迄今為止唯一以心血管事件為一級觀察終點的大樣本研究并沒有發(fā)現(xiàn)文迪雅會增加心血管疾病的風險。當然，由于觀察時間較短，我們目前還不能斷言文迪雅對心腦血管事件沒有保護效應，也許幾年之后的觀察就會發(fā)現(xiàn)文迪雅的長期益處。
基于上述分析，我們可以清楚地看到，RECORD研究并沒有完全為文迪雅平反，但對于一般的患者，我們現(xiàn)在可以比較放心地使用文迪雅這一藥物了。當然，由于此類藥物是核因子受體激動劑，長期使用的優(yōu)點和缺陷尚需要更嚴密的觀察與考量。
另外，我們依然需要注意，在臨床工作中，有三類患者需要慎用或禁用格列酮類藥物。
1、雖然國內(nèi)至今還沒有羅格列酮引發(fā)心肌梗死或增加心臟事件發(fā)生的報道，但對于既往已有缺血性心臟病的2型糖尿病患者，還是應該謹慎處方羅格列酮。
2、已知羅格列酮可能增加某些患者鈉水潴留的發(fā)生率，心功能處于邊緣狀態(tài)的老年糖尿病患者應避免使用，以防止增加其充血性心力衰竭的發(fā)生風險。
3、骨折高危人群，尤其是絕經(jīng)后女性應盡可能少用羅格列酮，從而避免增加骨折的發(fā)生幾率。
鑒于文迪雅對胰島B細胞具有長期的保護效應，臨床上應積極選擇初發(fā)糖尿病，尤其是早期糖尿病患者，及時給予聯(lián)合文迪雅或其它格列酮類藥物的治療方案，甚至在糖耐量異常階段，就積極使用這類藥物作為干預措施，以延緩糖尿病的發(fā)生和進展。

CT和MR顯示胰頭占位，但CA50/CA199等腫瘤指標均很低，是否是胰腺癌？胰腺占位

CA199是判斷胰腺癌的敏感指標，但不是絕對指標，CA199值正常不等于不是胰腺癌，從MRI和CT描述來看，高度懷疑胰腺癌的可能，如果經(jīng)濟情況允許，可以行PET檢查，可以給你更多的證據(jù)。

（戴夢華大夫鄭重提醒：因不能面診患者，無法全面了解病情，以上建議僅供參考，具體診療請一定到醫(yī)院在醫(yī)生指導下進行！）

北京協(xié)和醫(yī)院戴夢華 http://daimh1966.haodf.com/

本文地址:http://www.soujuw.cn/jiankang/301572.html.

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