阿爾茨海默病發(fā)病機制的最新研究成果(老年癡呆（阿爾茨海默?。┦窃趺匆鸬?

阿爾茨海默病發(fā)病機制的最新研究成果

2016年08月31日訊 在65歲以前發(fā)病，稱為早老性癡呆；在65歲以后發(fā)病，稱為老年性癡呆。目前只能通過藥物緩解大腦萎縮，還沒有治愈的方法，確診后的平均生存期為10年。據(jù)估計，我國現(xiàn)有1000多萬老年性癡呆患者，數(shù)量居全球之首，占全球總患者的1/4，而且每年平均有30萬新發(fā)病例。

微生物感染導(dǎo)致阿爾茨海默病？飽受爭議卻值得關(guān)注

在一篇即將發(fā)表在《阿爾茨海默病雜志》（Journal of Alzheimer's Disease）上且頗引爭議的社論中，一批科學(xué)家提出導(dǎo)致這一復(fù)雜疾病的病因可能很簡單：就是一些能引起腦部感染的微生物。這一引人爭議的觀點并不新奇，長久以來學(xué)界都認為它太過荒誕而不予理會，但是越來越多的工作指出這可能是一個值得考慮并深入研究的方向。如果研究人員能證明這一理論，并且能夠解釋先前引發(fā)爭議的某些細節(jié)（這兩項任務(wù)都很艱巨，因為有關(guān)腦部感染的研究困難重重），那么人們便能從根本上阻止這一疾病的發(fā)生。

這篇由全球31名科學(xué)家聯(lián)名發(fā)表的社論認為，在特定的易感人群中--例如那些攜帶APOE ε4基因突變的個體（該突變是阿爾茨海默病的一項已知危險因素）--常見的微生物感染便能侵入逐漸老化的大腦并且致其功能損傷。這些微生物可能包括單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus 1，HSV-1），一種常見的導(dǎo)致唇皰疹的病毒，以及肺炎衣原體（Chlamydophila pneumoniae）和博氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi），它們分別能導(dǎo)致肺炎和萊姆病（Lyme disease）。

這一頗具爭議的想法與主流理論背道而馳，人們一直認為β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta proteins）以及Τau 蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（tau tangles）在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的積聚，才是該病導(dǎo)致細胞死亡的主要原因。而所謂“病原體假說”的支持者們認為，要么是病原微生物誘導(dǎo)腦細胞產(chǎn)生淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)，要么就是被感染損傷的神經(jīng)細胞在應(yīng)對病原體的免疫反應(yīng)過程中產(chǎn)生了它們。社論的共同作者Brian Balin是費城骨科醫(yī)學(xué)院老年人慢性疾病中心（Center for Chronic Disorders of Aging ，Philadelphia College of Osteopathic Medicine）的主任。他表示，“我們承認淀粉樣蛋白的理論所描述的現(xiàn)象的確存在，但是這是繼發(fā)于最初感染的后續(xù)反應(yīng)。”

“病原體假說”的批評者們指出，許多支持該理論的人體研究并沒有建立病原體和阿爾茨海默病的因果關(guān)系。Ruth Itzhaki是英國曼切斯特大學(xué)（University of Manchester）的一位分子神經(jīng)學(xué)家，他領(lǐng)導(dǎo)的團隊在一項1997年發(fā)表于《柳葉刀》雜志（The Lancet）的研究中報道了一個現(xiàn)象--對于含有APOE ε4基因突變的情況下同時感染了HSV-1病毒的人群來講，他們罹患阿爾茨海默病的概率會比單獨具有此類基因突變或單獨感染有HSV-1的群體高12倍之多。有一種假設(shè)就此認為APOE ε4突變使得HSV-1更容易感染腦部--但是批評者們認為，也有可能是此類基因突變和感染都與阿爾茨海默病相關(guān)，但它們之間并沒有因果關(guān)系。

免疫系統(tǒng)可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮比想象中更大的作用

在最近發(fā)表于《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊的研究中，加州大學(xué)歐文分校、Sue & Bill Gross干細胞研究中心（Sue & Bill Gross Stem Cell Research Center）以及記憶障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究所的神經(jīng)生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，通常幫助我們對抗細菌和病毒感染的免疫細胞，可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮比最初認為的更大的作用。

雖然許多研究已經(jīng)探索了小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病的作用，但很少有研究人員探究T-細胞和B-細胞的作用。這些免疫細胞駐留在大腦之外，在自身免疫疾病中扮演重要角色，也會影響阿爾茨海默病。

為了測試這個想法，Blurton-Jones和Marsh培育了缺失3種關(guān)鍵免疫細胞（T-細胞、B-細胞和NK-細胞）的轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠。6個月后，這些小鼠大腦中的β-淀粉樣蛋白積聚是擁有完好免疫系統(tǒng)的阿爾茨海默病小鼠的兩倍以上。

為了進一步證實血液中免疫細胞與大腦中免疫細胞之間相互作用的重要性，研究人員將健康的骨髓干細胞植入存在免疫缺損的阿爾茨海默病小鼠體內(nèi)。由于T-細胞、B-細胞和NK-細胞發(fā)育自骨髓干細胞，移植導(dǎo)向缺失免疫細胞的再造。這使得B-細胞產(chǎn)生抗體，再次抵達大腦并輔助小膠質(zhì)細胞消除β-淀粉樣蛋白。

"我們知道，免疫系統(tǒng)會隨著年齡增長而發(fā)生變化，制造T-細胞和B-細胞的能力會下降"Blurton-Jones說，"所以，人類免疫系統(tǒng)的衰老是否會促使阿爾茨海默病的發(fā)展是我們想要探究的下一個重大問題。"

環(huán)境毒素可能增加阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險

在一項最新發(fā)表于科學(xué)期刊《Proceedings of the Royal Society B》的研究中，來自民族醫(yī)學(xué)研究所（Institute for EthnoMedicine）和邁阿密大學(xué)腦捐贈庫的科學(xué)家們表明，慢性接觸一種環(huán)境毒素可能增加神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。這項研究為針對阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）和帕金森病的進一步研究提供了基礎(chǔ)。

神經(jīng)退行性疾病的病因在很大程度上仍是個未知數(shù)，環(huán)境因素在這些疾病中的作用尚未得到充分認識和理解。不過，科學(xué)家們懷疑，BMAA與神經(jīng)退行性疾病之間存在關(guān)聯(lián)。BMAA是一種存在于某些有害藻華中的神經(jīng)毒素。

"我們的研究結(jié)果顯示，慢性接觸BMAA會觸發(fā)阿爾茨海默病-樣腦纏結(jié)和淀粉樣蛋白沉積"該研究領(lǐng)導(dǎo)作者、民族醫(yī)學(xué)研究所民族植物學(xué)家Paul Alan Cox博士說，"據(jù)我們所知，這是研究人員首次成功地通過接觸環(huán)境毒素在動物模型中產(chǎn)生腦纏結(jié)和淀粉樣蛋白沉積。"

老年癡呆（阿爾茨海默?。┦窃趺匆鸬?/span>

是由基因、生活方式、環(huán)境因素看共同作用的結(jié)果，部分是由特定的基因變化引起的。
阿爾茨海默病的確切病因尚未確定。以下原因會誘發(fā)阿爾茲海默癥的出現(xiàn)：1、遺傳因素:少數(shù)患者有家族史，存在變異的基因，導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)異常蛋白質(zhì)的蓄積，從而引起神經(jīng)元的變性死亡。2、非遺傳因素：常與血脂異常、血糖異常、高同型半胱氨酸血癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、興奮性氨基酸的毒性作用等有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)元的變性死亡，從而使患者出現(xiàn)認知功能障礙。

此前，中國科學(xué)院上海藥物研究所相關(guān)課題組的研究進一步證實在AD發(fā)病過程中，腸道菌群紊亂自身足以引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，并首次發(fā)現(xiàn)菌群來源的氨基酸代謝產(chǎn)物的異常升高是菌群誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的一個重要機制，是導(dǎo)致AD認知障礙的關(guān)鍵。更重要的是，該團隊首次揭示GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能。

阿爾茨海默病（老年癡呆）與腸道菌群有關(guān)系嗎？

（會直接以論文的形式進行分享）https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20191205/content-1077649.html?entry=qb_ihome_tag
原文標(biāo)題“ Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression ”
1.研究背景
現(xiàn)普遍認為阿爾茨海默?。ˋD，又稱老年癡呆）是一種神經(jīng)退行性腦部疾病，目前市場上治療AD的藥物只能改善癥狀，還沒有藥物能減緩或阻止AD造成的神經(jīng)損傷。本文的研究者們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可能與阿爾茨海默病有關(guān)，由此開展了關(guān)于腸道菌群在AD的進程中變化以及AD新藥GV-971在小鼠模型中的作用機制。
2.方法
2.1 研究不同月齡時5XFAD轉(zhuǎn)基因（Tg）小鼠RNA水平，腸道菌群和細胞變化
2.2 使用抗生素清除腸道微生物群確定腸道微生物群與AD進展中的神經(jīng)炎癥的關(guān)系。
2.3 在行為學(xué)實驗中，對Tg小鼠和WT小鼠以及GV-971治療后的小鼠進行辨別學(xué)習(xí)測試
2.4 GV-971治療后，小鼠腸道菌群和細胞變化
2.5 對小鼠的糞便代謝產(chǎn)物進行途徑富集分析
2.6 比較輕度認知障礙AD患者和對應(yīng)年齡段的健康人血液中苯丙氨酸、異亮氨酸和Th1免疫細胞等含量的差別
3.結(jié)果
3.1 AD進展與腸道菌群的改變和免疫細胞浸潤有關(guān)
使用5XFAD轉(zhuǎn)基因（Tg）小鼠模型評估腸道菌群改變在AD發(fā)病機理中的作用。Tg小鼠海馬體中突觸素的表達水平顯著下降，表明突觸退化（圖1a），而Tg小鼠在9個月大時的行為測試顯示辨別學(xué)習(xí)顯著下降（圖1b）。
16SrRNA測序比較了AD進展中不同階段的Tg小鼠和WT小鼠的腸型。腸道類型分析顯示，Tg小鼠聚集在鼠桿菌科的norank屬中，WT小鼠聚集在乳酸桿菌屬中（圖1c）。在TG小鼠中AD進展過程中腸道微生物群的顯著變化,在WT小鼠中幾乎沒有變化（圖1d）。利用OTUs技術(shù)發(fā)現(xiàn)Tg小鼠在AD進程中腸道菌群發(fā)生了變化（圖1e）。在AD小鼠大腦切片中對IBA1（小膠質(zhì)細胞激活的標(biāo)志）進行免疫染色，有明顯的小膠質(zhì)細胞激活階段（圖1f）。小膠質(zhì)細胞激活可以分為兩種類型：促炎性M1和神經(jīng)保護性M2亞型。初期M1和M2小膠質(zhì)細胞均增加，隨后M1亞型持續(xù)增加并在7-9個月達到高峰，而M2型小膠質(zhì)細胞從3個月下降至5個月并保持此后處于低水平（圖1g）。分析AD進展過程中腦中浸潤的外周免疫細胞，Tg小鼠的腦中CD45high細胞的頻率顯著高于WT小鼠，與IBA1染色的結(jié)果相似（圖1f，h）。進一步分析AD進展過程中一系列時間點的CD45high細胞亞型的變化（圖1i）。使用k-均值聚類，發(fā)現(xiàn)CD4+T細胞的改變作為CD45high細胞的主要部分，概述了M1細胞的改變（圖1i，j）。浸潤的Th1和Th2細胞是CD4 +細胞的兩個主要亞型，表現(xiàn)出與M1和M2小膠質(zhì)細胞相似的動力學(xué)（圖1k）。隨著腸道菌群模式的改變，免疫細胞群趨向于轉(zhuǎn)變?yōu)門h1和M1為主的狀態(tài)。

圖1. Tg小鼠的AD進程中，腸道微生物失調(diào)和免疫細胞變化。
3.2 腸道微生物群是大腦中免疫細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞激活所必需的
Tg小鼠的抗生素治療導(dǎo)致腸道中微生物數(shù)量顯著減少（圖2a）。伴隨著這種變化，腦內(nèi)浸潤性促炎性Th1細胞（圖2b）和M1細胞（圖2c）減少 。
WT小鼠與Tg小鼠共同飼養(yǎng)。對這些小鼠中腸道菌群變化的分析表明，在共同飼養(yǎng)的WT小鼠和Tg小鼠之間，腸道微生物群的組成非常相似，但與單獨飼養(yǎng)的WT小鼠相比有顯著差異（圖2d）。此外，在共同飼養(yǎng)的WT和Tg小鼠浸潤的Th1細胞也顯著高于單獨飼養(yǎng)的WT小鼠（圖2e）。同時，在共同飼養(yǎng)的WT小鼠中M1細胞僅略有增加（圖2f），這表明微生物群的改變主要影響浸潤的免疫細胞而不是駐留的免疫細胞。與免疫細胞變化相一致，在共同飼養(yǎng)的WT和Tg小鼠之間，腦中的細胞因子表達顯示出明顯的相似性，但WT小鼠不同（圖2g）。

圖2.腸道菌群是免疫細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞活化所必需的。
3.3 GV-971對認知障礙有改善作用
為了驗證腸道菌群在AD進展中的重要作用，研究者對APP / PS1小鼠進行GV-971（圖3a）治療三個月。直到13個月大時，GV-971對認知障礙表現(xiàn)出顯著的改善作用，這表現(xiàn)為APP / PS1小鼠在莫里斯水迷宮（MWM）任務(wù)的訓(xùn)練試驗（圖3b）和探針試驗（圖3c）中空間學(xué)習(xí)能力和記憶能力增強。GV-971還可以顯著改善小鼠在Y迷宮中的表現(xiàn)（圖3d）。

圖3.GV-971對APP / PS1小鼠模型行為變化的影響。

3.4 GV-971通過改變腸道微生物群減輕神經(jīng)炎癥
從7個月大開始，在Tg小鼠中每月口服GV-971顯著改變了腸道菌群的組成（圖4a，b）。與腸道菌群改變相一致，Tg小鼠的GV-971治療破壞了先前在腦淋巴細胞和腸道細菌變化之間的相關(guān)性（圖4c），腦Th1細胞減少（ 圖4d）顯著降低了小膠質(zhì)細胞活化（圖4e），并降低了多種腦細胞因子水平（圖4f）。同時，GV-971處理顯著減少了Tg小鼠的Aβ斑塊沉積，tau磷酸化，并減輕了歧視性學(xué)習(xí)能力的下降（圖4g–i）。

圖4.GV-971通過重新調(diào)節(jié)腸道菌群減輕神經(jīng)炎癥。
3.5 GV-971通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝抑制神經(jīng)炎癥
對代謝物進行途徑富集分析進一步揭示了氨基酸相關(guān)代謝途徑和酶的顯著變化，特別是苯丙氨酸相關(guān)途徑（圖5a）。使用隨機森林算法對這些氨基酸進行分類，將苯丙氨酸在WT和Tg之間是最常見的，然后是異亮氨酸，5-羥色胺，組氨酸和乙酰鳥氨酸（圖5b），表明隨著疾病的進展它們具有強相關(guān)性。然后，在GV-971治療或未治療的Tg小鼠中檢查了糞便和血液樣本中所選氨基酸的濃度，并將其與WT小鼠進行了比較。Tg小鼠糞便中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度顯著高于WT小鼠，GV-971處理將其濃度顯著降低至與WT小鼠相當(dāng)?shù)乃剑▓D5c）。血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度也發(fā)生了類似的變化（圖5d）。暴露于苯丙氨酸或異亮氨酸的Th1細胞分化顯著增強，這被GV-971處理抑制（圖5e）。苯丙氨酸和異亮氨酸顯著促進了Th1細胞的增殖，GV-971處理抑制了苯丙氨酸誘導(dǎo)的Th1細胞的增殖，但異亮氨酸的作用幾乎沒有改變（圖5f，藍色柱）。此外，注射苯丙氨酸和異亮氨酸對野生型小鼠進行治療，觀察到血液中Th1細胞的頻率顯著增加（圖5g）。AD受試者在MCI血液中的苯丙氨酸和異亮氨酸濃度以及Th1細胞頻率顯著高于健康受試者（圖5h，i）。此外，在另一個AD的MCI中也證實了血液中苯丙氨酸和異亮氨酸水平的升高（圖5j），表明血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常蓄積和Th1頻率的升高可能是AD患者MCI和健康受試者MCI的特征。

圖5. GV-971通過利用氨基酸代謝來抑制神經(jīng)炎癥。
結(jié)論

圖6.腸-腦軸在AD進展中的示意圖和干預(yù)策略。
除Aβ沉積和tau磷酸化外，AD進展過程中腸道菌群的改變還會引起代謝紊亂。異常的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生會引起周圍炎癥，增加免疫細胞的大腦浸潤，而免疫細胞與大腦中的M1小膠質(zhì)細胞發(fā)生串?dāng)_，導(dǎo)致病理性神經(jīng)炎癥和認知障礙（左圖）?？诜礼V-971可調(diào)節(jié)腸道菌群，使紊亂的代謝產(chǎn)物正?；瑴p少外周免疫細胞向大腦的浸潤，解決神經(jīng)炎癥，并減少Aβ沉積和tau磷酸化，從而最終改善認知功能（右圖）。
GV-971是一種抗AD藥物，在第3階段臨床試驗中，已證明可逆轉(zhuǎn)輕中度AD患者的認知損害。在本研究中，發(fā)現(xiàn)GV-971有效地修復(fù)了腸道微生物群，降低了糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少了與Th1相關(guān)的腦神經(jīng)炎癥。值得注意的是，GV-971處理的Tg糞便本身可以很大程度上模擬GV-971治療的療效，而抗生素治療則抵消了GV-971的療效。這些發(fā)現(xiàn)表明GV-971的治療作用主要是通過腸道微生物群的重建。本文研究者們認為，GV-971提供一種以微生物群為靶標(biāo)的抗AD策略，值得進一步研究。

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