2016年08月31日訊 AD已成為大腦研究的焦點(diǎn)。越來越明顯的是,科學(xué)家們還需開展更多的研究,這是因?yàn)榈?050年,全球AD患者人數(shù)預(yù)計(jì)從如今的0.44億增加到1.355億。日益增加的AD全球負(fù)擔(dān)將會(huì)導(dǎo)致重大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)成本,而且全世界的政府---如英國(guó)、美國(guó)和澳大利亞---已投入大量研究資金以便努力抵抗這種疾病。
突觸發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)向阿爾茨海默病新療法
澳大利亞新南威爾士大學(xué)(UNSW)科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腦細(xì)胞之間的連接如何在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)早期階段被摧毀。這項(xiàng)工作為退行性腦病可能的療法研究開辟了新路徑。
該團(tuán)隊(duì)研究了大腦中一種被稱為神經(jīng)細(xì)胞粘附分子2(neural cell adhesion molecule 2,NCAM2)的蛋白質(zhì)。NCAM2來自于一個(gè)分子家族,連接突觸的膜,并幫助穩(wěn)定這些神經(jīng)元之間的持久突觸聯(lián)系。
他們還在小鼠研究及實(shí)驗(yàn)室中表明,NCAM2會(huì)被另一種被稱為β-淀粉樣蛋白(beta-amyloid)的蛋白質(zhì)分解。β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病患者大腦中積累的斑塊的主要成分。
這項(xiàng)研究表明,突觸丟失和由于β-淀粉樣蛋白的毒性作用而導(dǎo)致的NCAM2丟失相關(guān)聯(lián)。
上海交通大學(xué)樂衛(wèi)東團(tuán)隊(duì)阿爾茨海默病新發(fā)現(xiàn)
最新一期的神經(jīng)病學(xué)權(quán)威雜志《Alzheimer's & Dementia》日前刊登了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所樂衛(wèi)東教授課題組研究成果(Alzheimer's & Dementia. 2015 Jun 26. doi: 10.1016)。該雜志由國(guó)際阿爾茨海默病及癡呆協(xié)會(huì)主辦,2014年該雜志的影響因子是12.407分。
在本研究中,作者探討了慢性低氧對(duì)APPSwe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因模型小鼠行為學(xué)和AD相關(guān)神經(jīng)病理發(fā)展的影響,并進(jìn)一步從DNA甲基化修飾角度研究了可能的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn),慢性低氧的小鼠與未經(jīng)歷慢性低氧處理的小鼠相比,表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶能力的下降, AD相關(guān)神經(jīng)病理表型的加重,包括老年斑形成增多,Aβ生成增加,Tau蛋白磷酸化增強(qiáng),突觸小泡減少等;此外,表觀遺傳性分析表明,慢性低氧通過降低小鼠腦內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b(DNMT3b)的表達(dá)來降低基因組DNA甲基化的水平,并下調(diào)γ剪切酶組分相關(guān)基因(PS1, PEN2和NCT等)啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平,從而進(jìn)一步影響這些基因在蛋白水平的表達(dá)。而通過表觀遺傳學(xué)干預(yù),上調(diào)DNMT3b可以逆轉(zhuǎn)這些改變。這些研究結(jié)果表明,慢性低氧可能通過下調(diào)DNMT3b來加重AD的發(fā)生。
研究結(jié)果明確了慢性低氧是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步從DNA甲基化修飾的角度闡明了其分子作用機(jī)制。該成果不僅支持了環(huán)境因素能夠激發(fā)并加重AD的觀點(diǎn),還可以給AD的治療提供新的思路,并為AD的早期預(yù)防提供理論依據(jù)。未來通過調(diào)節(jié)生物體表觀遺傳修飾,可能為AD的治療提供新的突破。
科學(xué)家在阿爾茨海默病患者腦中發(fā)現(xiàn)真菌細(xì)胞及菌絲
英國(guó)《自然》旗下《科學(xué)報(bào)告》期刊15日發(fā)表的一則微生物學(xué)研究稱,在患阿爾茨海默病的患者腦組織里,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了真菌細(xì)胞和菌絲。這一研究的深入開展將有助于了解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制,促進(jìn)醫(yī)學(xué)界對(duì)病患的早期檢測(cè)和診斷手段的開發(fā)。
此在這項(xiàng)研究中,西班牙馬德里分子生物學(xué)中心路易斯·卡拉斯科和他的研究團(tuán)隊(duì)使用顯微鏡和抗真菌抗體,檢查了11位生前患有阿爾茨海默病的患者和10位對(duì)照組人員(生前沒有患阿爾茨海默病)的腦組織樣本。研究人員發(fā)現(xiàn),所有阿爾茨海默病患者的大腦中都有真菌細(xì)胞和其他真菌物質(zhì),但是對(duì)照組人員的大腦中沒有一例發(fā)現(xiàn)真菌。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者的血液樣本中存在真菌大分子物質(zhì),例如蛋白質(zhì)和DNA。
阿爾茨海默氏癥患者神經(jīng)元“通訊”丟失的原罪
梅奧診所研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,其會(huì)促進(jìn)阿爾茨海默氏癥患者大腦中有毒蛋白生產(chǎn)過剩,以及神經(jīng)元之間“通訊”的丟失,而毒蛋白和通訊丟失是阿爾茨海默氏癥患者的兩大致病因素。
采用一種新的小鼠模型,研究人員發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥中Wnt信號(hào)被抑制,伴隨有低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6(LRP6)不足,LRP6調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白生成和神經(jīng)元之間通信。這意味著相比于正常水平,較低水平的LRP6會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白毒性物質(zhì)生成,損害神經(jīng)元之間溝通能力。
沒有LRP6的老鼠Wnt信號(hào)受損,有認(rèn)知障礙,神經(jīng)炎癥和過量的淀粉樣蛋白。研究人員通過研究老年癡呆癥病人的尸檢腦組織證實(shí)了他們的發(fā)現(xiàn),他們發(fā)現(xiàn)腦組織中LRP6水平不足,Wnt信號(hào)受到嚴(yán)重?fù)p害。
好消息是,Wnt信號(hào)途徑的特異性抑制劑已經(jīng)被測(cè)試用于癌癥治療。新研究證實(shí):識(shí)別小分子化合物還原LRP6與Wnt信號(hào)通路,并且無副作用,可能有助于預(yù)防或治療老年癡呆癥。
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