Nature,Neuroscience：張鋒參與發(fā)表新綜述，聚焦腦疾病

2016年08月31日訊 8月26日，《Nature Neuroscience》刊登了來自麻省理工學(xué)院（MIT）、MIT-哈佛大學(xué)Broad研究所、中科院上海生命科學(xué)研究院、劍橋大學(xué)、浙江大學(xué)和中科院深圳先進技術(shù)研究院等處的一篇綜述文章，題為“Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates”。 麻省理工學(xué)院大腦與認(rèn)知科學(xué)系McGovern大腦研究所的馮國平教授是本文通訊作者。CRISPR研究先鋒、MIT-哈佛大學(xué)Broad研究所的張鋒博士、中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員仇子龍、浙江大學(xué)求是高等研究院系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所所長王菁（Anna Wang Roe）也是本文共同作者。

腦疾病是世界上最大的疾病負(fù)擔(dān)的一個原因，影響到數(shù)以百萬計的人口，并造成了巨大的社會和經(jīng)濟成本。這些疾病許多是慢性和不可治愈的，現(xiàn)有的治療方案還不夠充分，在某些情況下幾乎是完全無效的。盡管有著迫切的臨床需要，但是在最常見腦疾病的新療法開發(fā)方面，進展非常緩慢，目前許多處方藥是基于過去幾十年的科學(xué)研究。這似乎是令人驚訝的，因為基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)的進展雖然迅速，但是將基礎(chǔ)科學(xué)的進步轉(zhuǎn)化為新的和更好的臨床療法，已被證明是非常困難的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物實驗的失敗率很高，從而導(dǎo)致許多制藥公司在大腦疾病的重點研究投入很大。

這一令人失望的進展緩慢，已確定的原因有很多，但其中最重要的是缺少良好的動物模型。考慮到人類和嚙齒類動物（通常被用來作為臨床前疾病模型）大腦和行為之間的深刻差異，從動物模型到人類患者的推斷總是不確定的。在腦疾病中，精神疾病提出了一個特定的挑戰(zhàn)，因為在嚙齒類動物模型中，單純通過行為癥狀將它們診斷為精神病，是困難的或不可能的。缺乏這些復(fù)雜疾病的良好動物模型，對于了解基本的病理機制、發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶標(biāo)、確定疾病進展或治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物、以及新療法的開發(fā)和臨床前測試，都提出了挑戰(zhàn)。

新轉(zhuǎn)基因技術(shù)的出現(xiàn)，越來越引起科學(xué)家們對“使用非人靈長類動物，來研究在嚙齒類動物中難以模擬的難治性疾病”的興趣。靈長類動物（主要是獼猴和狨猴）已廣泛應(yīng)用于藥物研究，主要用于人體臨床試驗前的藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究。然而，它們很少被用于療效的臨床前研究，主要是因為很少有經(jīng)過驗證的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病靈長類動物模型?，F(xiàn)在，在靈長類動物中產(chǎn)生靶向的的基因組改變的能力，結(jié)合人類疾病遺傳學(xué)的進展，有望改變這種困境，有可能大大提高我們開發(fā)新療法、治療這些難治性疾病的能力。

這篇綜述就以下幾個問題進行了討論：靈長類動物研究的新技術(shù)；何時使用靈長類動物？靈長類動物與人類的相似性可能引發(fā)的倫理問題；制備轉(zhuǎn)基因靈長類動物的方法等等。

最后作者總結(jié)指出，基因編輯技術(shù)發(fā)展的非常迅猛，從而讓我們有理由樂觀的相信，今天這項推測性的技術(shù)，在不久的將來將是司空見慣的。即便如此，靈長類動物的研究仍然是昂貴的，并且在倫理上存在挑戰(zhàn)性，因此，開發(fā)新模型的工作，仍然需要幾年的時間來實現(xiàn)。

但是，相比較不成功的臨床試驗已經(jīng)花費的大筆投資，這種成本還是比較適度的，與全球在腦疾病的龐大經(jīng)濟投入相比（估計數(shù)萬億美元），這點成本也是微不足道的。當(dāng)然，靈長類動物模型是否將帶來新的療法，還是不得而知的，但是鑒于過去幾十年里神經(jīng)和精神疾病藥物開發(fā)的慘淡記錄，我們相信，有強有力的證據(jù)支持嘗試新方法，并且，圍繞著動物研究的倫理問題必須加以權(quán)衡，以為目前不能治愈的腦疾病患者尋求更好的療法。

作者認(rèn)為，基本的神經(jīng)科學(xué)不能為許多腦疾病提供新的和有效的治療方法，部分原因是動物建模的物種，它們的大腦與人類的不太一樣。遺傳學(xué)靈長類動物模型提供了新的希望，值得我們進行投資，如果我們認(rèn)真對待，做到最好，就能改善世界各地的人類健康。

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