新型芯片復(fù)制神經(jīng)肌肉接頭有助于為神經(jīng)肌病測試藥物

2016年09月03日訊 麻省理工學(xué)院（MIT）工程師們開發(fā)出一種復(fù)制神經(jīng)肌肉接頭（神經(jīng)和肌肉之間至關(guān)重要的連接）的微流控設(shè)備（microfluidic device）。該設(shè)備約有25美分硬幣大小，包含單個肌條和一小組運動神經(jīng)元。研究人員能夠在逼真（現(xiàn)實）的三維基質(zhì)中影響和觀察兩者之間的相互作用。

研究人員對該設(shè)備中的神經(jīng)元進行基因改造，使其對光照做出反應(yīng)。通過將光照投射到（這些）神經(jīng)元上，能夠精確刺激這些細(xì)胞，發(fā)送信號激發(fā)肌肉纖維。研究人員還測量了設(shè)備內(nèi)肌肉在被激發(fā)后抽搐或收縮的力量。

研究結(jié)果2016年8月3日在線發(fā)表于《Science Advances》期刊，可能幫助科學(xué)家們理解并識別藥物以治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，即盧伽雷氏癥）和其他神經(jīng)肌肉相關(guān)疾病。

“神經(jīng)肌肉接頭涉及許多失能性疾病，其中有些是殘酷而致命的，還有很多尚未被發(fā)現(xiàn)”領(lǐng)導(dǎo)該研究的MIT機械工程系研究生SebastienUzel說，“我們希望能夠在體外形成神經(jīng)肌肉接頭，從而幫助我們理解某些疾病活動”。Sebastien Uzel現(xiàn)在是哈佛大學(xué)Wyss研究所博士后。

自1970年代以來，科學(xué)家們已經(jīng)提出了大量方法在實驗室中模擬神經(jīng)肌肉接頭。這些實驗大部分涉及在培養(yǎng)皿或小玻璃基板上生長肌肉和神經(jīng)細(xì)胞。但這樣的環(huán)境與（動物）體內(nèi)狀態(tài)相去甚遠(yuǎn)，在動物體內(nèi)，肌肉和神經(jīng)細(xì)胞存活于復(fù)雜的三維環(huán)境中，并且通常距離較遠(yuǎn)。

“想想長頸鹿”Uzel說，“脊髓神經(jīng)元所發(fā)出的軸突需要跨越非常大的距離才能與腿部肌肉連接?！?/p>

為了在體外重建更逼真的神經(jīng)肌肉接頭，Uzel和同事們構(gòu)造了一種微流控設(shè)備，該設(shè)備具有兩個重要特性：1. 三維環(huán)境；2. 隔離肌肉和神經(jīng)的隔間，從而模擬兩者在人體內(nèi)的自然分離狀態(tài)。研究人員將肌肉和神經(jīng)元細(xì)胞懸浮于隔間中，然后充滿凝膠以模擬三維環(huán)境。

為了生長肌肉纖維，研究團隊使用了獲得自小鼠的肌肉前體細(xì)胞，隨后將其分化成肌肉細(xì)胞。他們將細(xì)胞注入微流控隔間，細(xì)胞會在隔間內(nèi)生長并融合形成單個肌條。同樣的，他們從干細(xì)胞分化出運動神經(jīng)元，然后將所獲得的神經(jīng)細(xì)胞聚合體放置在第二個隔間中。在分化兩種細(xì)胞之前，研究人員使用光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)對神經(jīng)細(xì)胞進行了基因改造。

該研究共同作者、MIT機械和生物工程Ceciland Ida Green特聘教授Roger Kamm說：光“能夠讓你精確控制你想要激活的細(xì)胞”。在這樣的狹小空間里，電極無法實現(xiàn)這一點。

最后，研究人員為該設(shè)備添加了另一個特性：力傳感。為了測量肌肉收縮，他們在肌肉細(xì)胞隔間內(nèi)構(gòu)造了兩個微小的彈性支柱，位于肌肉纖維周圍并能夠被生長的肌肉纖維所包裹。隨著肌肉收縮，支柱會被擠壓在一起，形成位移，研究人員能夠測量這些位移并轉(zhuǎn)換為機械力。

研究人員構(gòu)造的微流控設(shè)備。將肌肉和神經(jīng)元細(xì)胞懸浮于水凝膠，并注入到毫米尺寸的隔間中（藍色細(xì)通道），隨后從神經(jīng)元/肌肉組織兩側(cè)分別提供培養(yǎng)基（藍色大通道），模擬三維環(huán)境。

在測試該設(shè)備的實驗中，Uzel和同事們首次觀察到神經(jīng)元在三維區(qū)域內(nèi)向肌肉纖維伸展軸突。在觀察到軸突建立連接時，他們用微小的藍光激射刺激神經(jīng)元，并立即觀察到肌肉收縮。

“發(fā)射閃光，就能觀察到抽搐”Kamm說道。

根據(jù)這些實驗，Kamm說，這種微流控設(shè)備可能作為神經(jīng)肌病藥物測試卓有成效的試驗場，甚至可以根據(jù)個體患者進行定制。

“你可能從ALS患者獲得多能細(xì)胞，將它們分化成肌肉和神經(jīng)細(xì)胞，并且為特定患者制造整個系統(tǒng)”Kamm說，“然后你能夠根據(jù)需要多次復(fù)制，同時測試不同的藥物或療法的組合，查看哪種療法能夠最有效地改善神經(jīng)和肌肉之間的連接?！?/p>

另一方面，他說，該設(shè)備在“建模操作協(xié)議（modeling exercise protocols）”中可能是有用的。例如，通過以不同的頻率刺激肌肉纖維，科學(xué)家們能夠研究重復(fù)壓力如何影響肌肉的性能。

“現(xiàn)在，隨著所有這些新型微流控方法的開發(fā)，你能夠開始建立神經(jīng)元和肌肉的更復(fù)雜的模型”Kamm說，“神經(jīng)肌肉接頭是另一個現(xiàn)在可以被納入測試模式的單位”。

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