通過游離DNA來推斷基因表達

2016年09月05日訊 奧地利格拉茨醫(yī)科大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，在血漿中循環(huán)的游離DNA（cfDNA）能夠為預測基因表達提供線索。這項成果于周一發(fā)表在《Nature Genetics》上。

通過挖掘活性或非活性轉(zhuǎn)錄起始位點上游的核小體差異，奧地利的研究人員開發(fā)出一種方法，根據(jù)cfDNA的讀取深度模式來估計基因表達。他們利用100多名健康個體的血液樣本建立了這種方法，并將其應用在數(shù)百名癌癥患者的樣本上。

“我們利用全基因組測序數(shù)據(jù)來確定基因表達的狀況，”文章的通訊作者，格拉茨醫(yī)科大學的人類遺傳學研究人員Michael Speicher寫道?！皩τ谀切┽尫臘NA進入循環(huán)系統(tǒng)的細胞，我們的研究帶來了新觀點，并擴展了現(xiàn)有的cfDNA分析選項?！?/p>

研究小組指出，漂浮在血液中的許多cfDNA代表了凋亡細胞的遺傳物質(zhì)，包括核小體中與蛋白質(zhì)復合物配對的DNA。因此，研究人員推斷，利用DNA讀取深度應該能夠揭示與基因轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)的核小體印跡。之前的微球菌核酸酶（MNase）分析表明，在基因轉(zhuǎn)錄起始位點上游，無核小體的DNA片段將被轉(zhuǎn)錄。

考慮到這一點，他們首先著手研究與表達相關(guān)的核小體占據(jù)是否可通過cfDNA來檢測，以及這種標志是否反映了基因表達。之后，研究人員進一步擴展了分析。他們獲取基因表達譜，以便從癌癥患者的血液樣本中搜索癌癥驅(qū)動基因。

研究人員從50名健康男性和54名健康女性中采集到179個血液樣本。他們利用Illumina的MiSeq和NextSeq儀器開展雙端測序，以鑒定血漿中與核小體相關(guān)的核DNA。然后，他們生成了單端測序數(shù)據(jù)，用它來評估轉(zhuǎn)錄起始位點周圍的讀取深度模式，并參考現(xiàn)有的MNase圖以及ENCODE和FANTOM5項目的基因表達數(shù)據(jù)。這些信息也幫助研究人員開發(fā)出預測表達的算法。

之后，研究人員證明，對兩名乳腺癌患者的循環(huán)腫瘤DNA進行全基因組測序，可獲取基因表達和拷貝數(shù)圖譜。于是，他們接著采集了其他癌癥患者的血液樣本，包括轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、肺癌或前列腺癌，查看了426個樣本的基因表達和拷貝數(shù)變化。

研究人員指出，這種方法似乎特別適合檢測影響癌癥驅(qū)動基因的擴增。不過，他們警告說，它可能不適合在微小殘留病的背景下評估循環(huán)腫瘤DNA。

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