Cell：信號傳導比你想象的更復雜(人體內配體?受體介導的多細胞信號網絡草圖)

Cell：信號傳導比你想象的更復雜

2016年09月05日訊 大自然的做事方式遠比我們想象的要復雜，Duke大學的科學家們在研究基因活化的時候深刻認識到了這一點。

糖皮質激素的信號傳導系統(tǒng)是人類應激反應的一部分，也是一些常用抗炎癥藥物的基礎，具有重要的生物醫(yī)學意義。糖皮質激素受體（GR）在人類基因組上有上萬個結合位點，但它只調控數(shù)百個基因的表達。

Duke大學的研究人員希望通過DNA測序和高通量分析來解決這個奇怪的問題。他們對人類肺細胞進行研究，檢測了所有GR結合位點的糖皮質激素響應活性。令人驚訝的是，似乎只有13%的GR結合位點做出了響應，這些位點被稱為直接應答位點。沒有做出響應的GR結合位點簇集在直接應答位點的周圍。

進一步研究表明，直接應答位點在信號傳導方面并不都那么強。其他結合位點（87%）也不全是廢物，Duke大學的助理教授Tim Reddy補充道?；蛘邞斶@樣說，這兩類位點共同起作用，放大糖皮質激素的信號。研究人員指出，當直接結合位點與其他結合位點聚集在一起的時候，激素信號比之前大了100倍。他們相信，這種組織形式也存在于其他激素的信號傳導系統(tǒng)。進一步了解這些位點協(xié)同工作的機制，可以幫助人們開發(fā)只作用于靶細胞的治療藥物。

隨著細胞類型或發(fā)育階段的改變，細胞會啟動相應基因的轉錄，讀取DNA蘊含的遺傳信息。Rutgers大學的科學家們在Science雜志上發(fā)表了一項具有里程碑意義的研究成果，首次闡明了特異性轉錄激活的結構基礎，描述了轉錄激活蛋白與RNA聚合酶的相互作用。

高表達基因以隨機爆發(fā)的形式轉錄，這個現(xiàn)象也被稱為轉錄爆發(fā)（Transcriptional bursting）。但人們一直不清楚這種現(xiàn)象是如何發(fā)生的。為了在細菌中研究轉錄爆發(fā)的具體機制，哈佛大學和北京大學生物動態(tài)光學成像中心的研究人員開發(fā)了一個高通量的單分子分析技術，對各DNA模板的體外轉錄進行了跟蹤研究。這項研究發(fā)表在Cell雜志上，文章的通訊作者是著名學者謝曉亮教授（X. Sunney Xie）。

我們知道，就算在同等條件下培養(yǎng)基因相同的細胞，它們的行為方式也不會完全一致。過去人們普遍認為，隨機分子過程（被稱為隨機噪音）是造成細胞差異的主要原因。蘇黎世大學的一項重大發(fā)現(xiàn)對這一理論提出了挑戰(zhàn)。這項發(fā)表在Cell雜志上的研究指出，人類細胞中細胞核與細胞質的空間分隔，形成了某種被動過濾器。這種過濾器抑制了隨機噪音，使人類細胞能夠精確調控單個基因的活性。

人體內配體?受體介導的多細胞信號網絡草圖

JordanA. Ramilowski, Tatyana Goldberg, Jayson Harshbarger, Edda Kloppmann, Marina Lizio, Venkata P. Satagopam, Masayoshi Itoh, Hideya Kawaji, Piero Carninci, Burkhard Rost&AlistairR. R. Forrest

Nature Communications volume 6, Article number: 7866 (2015) Published: 22 July 2015

多種細胞類型和組織之間的細胞?細胞通訊嚴格控制著后生動物的正常功能，并廣泛地依賴于分?配體和細胞表 面受體之間的相互作用。在此，我們?先提出?144種人類原代細胞類型當中的大規(guī)模細胞?細胞間通訊圖譜。 我們揭示?大部分表達數(shù)十至數(shù)百個配體和受體的細胞會通過多種配體?受體通?產生高?連接的信號傳導網 絡。同時，我們也觀察到廣泛的自分?信號傳導，大約2/3的伴侶可能跟同種細胞類型互作。我們發(fā)現(xiàn)質膜和 分?蛋白有著最高的細胞類型特異性，他們在進化上比胞內蛋白??輕，并且大多數(shù)受體比它們的配體先形 成。我們提供?一個在線工具，用于交互式查詢和可視化我們的網絡，并演示該工具如何通過CSF1?CSF1R相 互作用對來預測肥大細胞對單核細胞譜系信號傳導，從而揭示新的細胞間相互作用

Figure 1: Relationship between protein subcellular localization, cell-type specificity and gene ages. 蛋白亞細胞定位、 細胞類型特異性 和基因年齡間的聯(lián)系

(a) Breakdown of known subcellular localization of protein-coding genes expressed > 1 TPM in at least one primary state for which protein ages were available. （a）蛋白質編碼基因的已知亞細胞定位的分解在至少一種可獲得蛋白質?齡的原始狀態(tài)中表達> 1TPM。

(b) Interquartile range distributions (whisker boxes) and relative cell-type specificity for each protein subcellular compartment from FANTOM5 primary cell expression profiles. Both secreted and plasma membrane proteins are significantly more cell-type specific than nuclear and cytoplasmic proteins (each Mann – Whitney U-test-adjusted == P value<000.1== （此處應該是標錯了？） ). （b） 來自 FANTOM5 原代細胞表達譜的每個蛋白質亞 細胞區(qū)室的四分位數(shù)范圍分布（箱型圖） 和相對細胞類型特異性。 分 泌蛋白和質膜蛋白都比核蛋白和細胞質蛋白明顯更具細胞類型特異 性（每個 Mann-Whitney U-檢驗調整后 P 值都小于 000.1） 。

(c) Relative fractions of proteins at each evolutionary stage for selected subcellular localization (secreted, plasma membrane, nucleus, cytoplasmic and other) using the methods of Wagner. All fractions at a given age add to 100%. （c） 使用 Wagner 的方法， 在選擇的亞細胞定 位（分泌的， 質膜， 細胞核， 細胞質和其他） 的每個進化階段的蛋白 質的相對分數(shù)。 給定年齡的所有片段均增加至 100％。

(d) As in c but scaled for visualization purposes to the number of nuclear proteins. Both secreted (average age: 412.2mya) and plasma membrane (average age: 517.2mya) proteins are significantly younger than nuclear (average age: 663.1mya) and cytoplasmic proteins (average age: 855.1mya), each Mann–Whitney U-test-adjusted P value<000.1. Note: exact numbers of proteins for each subcellular localization class in each phylostrata are available in Supplementary Data 1. 如圖 c， 但為了可視化而縮放了核蛋白的數(shù)量。 分泌蛋白（平均年 齡： 412.2mya（million of years ago））和質膜蛋白（平均年齡： 517.2mya） 明顯比核蛋白（平均年齡： 663.1mya） 和細胞質蛋白質（平均年齡： 855.1mya） 更年輕， 每個 Mann-Whitney U-檢驗 -adjusted P value 小 于 000.1。 注意： 附錄數(shù)據(jù) 1 中提供了任一層級中每個亞細胞定位類 別的確切蛋白質數(shù)量。

Figure 2: Comparative age of genes encoding receptors and ligands.

Top and left panels list the number of ligands and receptors estimated to have arisen at each phylostratum using the method of Wagner 21 . Middle panel shows the number of ligand–receptor pairs observed in a given phylostrata. Intensity of red scales with the number of pairs. Note: many interactions (297 pairs) appeared at the same evolutionary stage (diagonal boxes), but we also observe a significant enrichment for 1,081 pairs where the receptor had appeared before the ligand as compared with 431 pairs, where the ligand had appeared first (binomial one-sided P value<0.001; 95% confidence interval [0.695, 1]).

上方和左方列出了使用Wagner21的方法估計在每個系統(tǒng)發(fā)育層級產生的配體和受體的數(shù)量。中間部分顯示了在給定的系統(tǒng)發(fā)育層級中觀察到的配體 - 受體對的數(shù)量。紅色強度與對數(shù)的比例。注意：許多相互作用（297對）出現(xiàn)在相同的進化階段（對角線框），但我們也觀察到1,081對的顯著富集，其中受體出現(xiàn)在配體之前，而431對，其中配體首先出現(xiàn)（二項式單側P值<0.001; 95％置信區(qū)間[0.695,1]。

Using our reference ligand–receptor pairs and the protein age estimates20,21, we examined whether the interacting partners appeared during the same evolutionary period as previously reported33, or if one had preceded the other29. We found that many cognate partners originated at the same phylostratum (273 pairs). However, we also observed an excess of 1,082 pairs where the ligand was younger than the receptor as compared with only 431 pairs where the ligand was older

利用我們的參 考配體-受體對和蛋白質年齡估計值20， 21，我們檢查了相互作用的伙伴是否出現(xiàn)在與先前報道的33相 同的進化時期，還是在另一個之前29。我們發(fā)現(xiàn)許多同源伴侶起源于同一系統(tǒng)層(273對)。然而，我們 也觀察到配體比受體年輕的超過1， 082對，而在配體較老的情況下，只有431對。 (即大多數(shù)受體都是 在配體之前進化的)

Figure 4: Ligand–receptor signalling network interface (hive view).

The results of a search for the CSF1–CSF1R ligand–receptor pair, filtered for the top cell-to-cell paths (ranked by the product of CSF1 and CSF1R expression). In this network, stimulated mast cells express the highest levels of CSF1 (1,109 TPM), while CD14+ derived endothelial progenitor cells express the highest levels of CSF1R (699 TPM). Users can select cells and/or ligand–receptor (LR) pairs of interest and filter edges and nodes based on expression levels of L and R. The interface is available at: http://fantom.gsc.riken.jp/5/suppl/Ramilowski_et_al_2015/ .

圖 4:配體受體信號網絡接口(hive 視圖) 搜索 CSF1 - CSF1R 配體-受體對的結果，篩選頂級細胞到細胞的路徑(按 CSF1 和 CSF1R 表達的乘積排序)。在這個網絡中，受刺激的肥大細胞表達最高水平的 CSF1 (1109 TPM)，而 CD14+來源的內皮祖細胞表達最高水平的 CSF1R (699 TPM)。 用戶可以根據(jù) L 和 R 的表達水平選擇感興趣的細胞和/或配體受體(LR)對，并對邊緣和節(jié)點進行過濾。 網址 是 http://fantom.gsc.riken.jp/5/suppl/Ramilowski_et_al_2015/

葉名琛、王俊豪、陳志榮、鄧峻瑋、鄭凌伶

你和電離層二三事 - 聊聊那些年讓你打雞血的遠距離信號傳輸經歷

讓你大吃一驚的是：我們生活在天空的底部。在我們上方有多層大氣，以每平方英寸14.7磅的重量向我們壓來。

對于我們這些短波聽眾和業(yè)余無線電愛好者來說， 有一種特殊的大氣層，在上面的圖表中沒有顯示出來，叫做電離層。 電離層從我們上方30英里處開始延伸到600英里處，包括上面的部分層。

太陽的上層大氣，即日冕，非常熱，并不斷產生紫外線和x射線流，其中一些會到達我們的大氣層。 當高能的紫外線和x射線撞擊大氣層時，電子就會從它們的母體原子和分子中釋放出來，形成一層電子。

現(xiàn)在，這是最酷的部分：這一層——電離層——很重要， 因為無線電波會從它上面反射回來。

然而，太陽在電離層上的活動并不是恒定的。當太陽以11年為一個周期時，太陽產生的紫外線和x射線能量(光子通量)的變化幅度接近10倍。電離層的密度隨之改變，電離層反射無線電波的能力也隨之改變。 當太陽處于活動高峰期，電離層“熱”時，swl和火腿很可能經歷極好的長距離傳播。 當太陽比較安靜時，遠距離傳播減弱。

每11年的太陽活動周期都是獨一無二的 ，但早期跡象表明，我們可能即將迎來一個有利于遠距離傳播的周期：

結果可能是驚人的。幾十年前，在一個特別炎熱的太陽活動周期，我有一次從我在紐約州奧爾巴尼附近的臺站向佐治亞州的一個臺站通話，功率只有4瓦。還有一次，我在新西蘭克賴斯特徹奇與一火腿交談——距離超過9000英里——用100瓦的單邊帶傳輸功率。在同一時期，我會經常收聽地球另一端的短波電臺。

現(xiàn)在，輪到你了——你最喜歡的長距離傳播故事是什么，無論是作為SWL還是火腿? 請評論!

Babis：

不是業(yè)余電臺，而是我在希臘科孚島的最遠距離廣播電臺信號。

MW 1560KHz 家用收音機wfme室內小型便攜式無線電內部鐵氧體天線（注意，他們只發(fā)送最大50KW，所以這很好捕捉)

SW 6507KHz vmc澳大利亞的海洋天氣，室內3米電線，剛好超過15000公里的對流層，信號確實都在電離層上盤旋，因為我的位置是世界的另一端(附近是風暴)，我猜他們沒有使用一些巨大的千瓦級發(fā)射器。

馬歇爾哈里森：

我曾經在位于佛羅里達州杰克遜維爾南側的北卡羅萊納航空母艦博物館位于北卡羅來納州威爾明頓的一艘2米長的船上工作過，大約350英里，這是我所做過的最長的2米段的聯(lián)系。這是一個特殊的活動特設臺站，大約發(fā)生在2010年。在我們的愛好中，你沒有很多這樣的機會，有些人從來沒有這樣的機會。但當你這么做的時候，它們是神奇的。

W4MKH

https://w4mkh-qrp.com/

亞倫羅斯：

我認為地磁風暴和大西洋MW DX之間可能有聯(lián)系。有兩到三次，在我們經歷了地磁暴(可能是K5-K8)之后，有1到2小時的巨大的推進(像10-20分貝)到歐洲的兆瓦站到我的費城監(jiān)聽站，這是我所見過的最好的歐洲兆瓦DX與我的設備和位置。這是幾年前的事了，當時法國、德國和其他國家有更多的臺站。

這是特別奇怪的，因為我的歐洲之路將是北部，將會被這些風暴減弱。所以我通常在南部得到增強-特別是古巴，哥倫比亞和委內瑞拉。

重申一下，增強是在風暴平息后發(fā)生的。

到目前為止，我還沒有看到任何人提到類似的現(xiàn)象。

羅賓：

去年夏天，當我坐在后院的秋千上時，我用我的5瓦特KX2和AX1天線與莫斯科的一名火腿取得了聯(lián)系。AX1被夾在秋千的頂端，就在我的頭頂上方。我有很多難忘的接觸，但這一個讓我吃驚，因為條件不好，我使用的是AX1。我不確定這真的發(fā)生了，直到我收到來自俄羅斯火腿的QSL卡。？

亞當史密斯：

所以十年來我一直試圖收聽圣赫勒拿電臺的年度廣播。有一年，我終于在我位于西瓦州的聯(lián)邦大道(Federal Way)房子的屋頂上，長時間地掛起了一根漂亮的、隱秘的繩子……它只比屋頂?shù)捻敳扛叱?″，緊得像一根吉他弦。

它被傳送到9:1的巴侖到我的 Grundig Satellit 800 接收器。

我聽到了。2007年，我寄出了一份接收報告，一年之后，我收到了QSL卡片。

任務完成!

Gene Baptisti：

雖然不是火腿，但SWL和CB 'r，回到1970年后期″s我在賓夕法尼亞州迪爾斯堡的家中與一位CB 'r的同事交談。在比賽的間歇，另一架直升機停了下來，我們得知他在佛羅里達州的西風山。他不敢相信我們在賓夕法尼亞。談話持續(xù)了大約5分鐘，然后空氣又變得嘈雜起來，他走了。對于一個4瓦的基站來說，“跳躍”已經很不錯了。

吉姆：

我的經歷與SW或HAM無關。大約在2001年左右，我為一個孩子安裝了一臺老式的12 B&W電視，把它調到了芝加哥的WBBM頻道2，這顯然是在模擬設備消失之前。在兔子耳朵上，芝加哥站在片段之間變黑了，我看到的只是達拉斯2頻道KXAS的鬼影!!當時的條件正合適，我就在那里捕捉它!

mangosman：

吉姆：

你的接收不是從電離層反射過來的，而是對流層傳導的。這種情況發(fā)生在地面附近有冷空氣，而地面上有暖空氣的時候?？諝饷芏鹊淖兓瘯е滦盘枏囊贿叿磸椀搅硪贿叺摹八淼馈薄Ｋ诖笮退w周圍最常見。

13dka：

“零星的E”(電離層)跳變是一種眾所周知的現(xiàn)象，在甚高頻上也有很好的記錄，偶爾延伸到200MHz以上。

mangosman：

吉姆沒有說接收是在一天的什么時候舉行的。

電離層傳播特性，包括 零星E https://www.sws.bom.gov.au/Educational/5/2/2

對流層模式

https://www.dxinfocentre.com/propagation/tr-modes.htm

mangosman：

美國的第二頻道是54 - 60兆赫茲。像所有的VHF和UHF頻道一樣受對流層導管的影響。

這個頻道和3 - 6頻道現(xiàn)在幾乎是空的。一個理想的機會，使用它為數(shù)字電臺Mondiale類似的覆蓋。在這個波段中，一個DRM頻道的帶寬是FM頻道的一半和HD廣播頻道的四分之一，但卻可以播放3個高質量的立體聲廣播節(jié)目。

這是300個DRM傳輸信道，比AM和FM加起來還要多。

布萊恩,W9IND：

我首先想到的是在2018年5月7日的W9IMS(印第安納波利斯賽車道)年度特別賽事中，我目睹了令人驚嘆的傳播。當時我們有20米和40米的電臺，我和我們的俱樂部主席通過座機聊天，他不經意地提到我們幾分鐘前在DX峰會上被發(fā)現(xiàn)在澳大利亞。

果然，當我檢查黑子時，有一個來自VK6APZ在2301 UTC，說明W9IMS已經“hrd在vk6長路徑”。那是晚上7:01。印地安時間，沒有黑暗之路…太陽依然照耀著印第安納州，離日落還有90分鐘。我想，對于20米來說還不錯。

只不過，這不是20米段的位置。這是一個40米段的位置!我眨了兩下眼睛，以確保我讀對了。

是的，它肯定是說40米。但是我想要的不只是一個DX的位置——我想要一個QSO!還是這個難得的機會被拋在了一邊?

我迅速給我們的W9IMS主播發(fā)了信息，告訴他立即給澳大利亞人打電話。令我驚訝的是，我很快就聽到了一個高興和感激的VK業(yè)余無線電愛好者的聲音從我的揚聲器里傳出來。

我從1971年起就一直是一名火腿，還有幾年的SWLer。但除了那天，我從來沒有聽說過在印第安納，澳大利亞站在40米米段的地方。

mangosman：

最短的路徑需要印第安納波利斯天線需要指向驚人的287度和17800公里的路徑長度，假設VK6APZ是在珀斯西澳大利亞州。

方位在西偏北的原因是因為地球是一個球體。當你從赤道向兩極移動時，通常的墨卡托投影會越來越長。

羅伯特·加里：

我最難忘的一次聯(lián)系是在2014年4月，東部標準時間凌晨1點50分 與南極阿蒙森·斯科特南極站(Amundsen Scott South Pole Station)的聯(lián)系 。據(jù)我回憶，當時他們幾乎是在一年中完全黑暗的時候，當然，在我所在的俄亥俄州南部，已經有一段時間是黑暗的。那家伙在單打時表現(xiàn)很好，我在第一個或第二個電話后就搞定了他。正如你可以想象的那樣，一堆東西很快就開始堆積起來，所以成為第一個和他一起工作的人特別酷。

由于這里是世界的最南端，它就更特別了。20米不應該在晚上的那個時候開放，特別是因為沒有灰線傳播，我一直很驚訝我們能夠工作。干杯!羅伯特K4PKM

布萊恩,W9IND：

你讓我想起了另一次難忘的遠距離傳播經歷。 1988年，在柏林墻倒塌之前，我在20米CW電視臺工作，當時我復制了一個東德電視臺在午夜后呼叫CQ。 “現(xiàn)在聽到東德的聲音真奇怪，”我在印第安納波利斯的公寓里這樣回答。

當時，東德的電臺通常使用以Y開頭的電話，后面跟著兩個數(shù)字，比如Y26和Y54，以及兩個字母。但這次呼叫的數(shù)字比往常高，是88，還有一個3個字母的后綴- Y88POL。

哦，好吧，我想，WFWL(工作先，煩惱后)。東德的行動給了我一份信號報告和他的名字。然后他說出了自己的位置:“A nt A……”

我在一間相當黑暗的房間里操作，看不清我在寫什么，所以我還沒有明白過來。然后是他的QTH的其余部分:“R C T I CA。”我拿著我的筆記本在收音機的燈光下。

等一下…什么?當我終于有機會讀到我草草寫下的“南極洲”時，我倒吸了一口氣。這當然解釋了為什么東德站的時間不尋常，而且后綴里有“POL”。

不用說，我珍藏著那張卡片，上面印著一張看似荒涼的照片，上面是一個名為格奧爾格·福斯特的南極科考站。(這里有一份在線副本:https://web.hamradio.hr/9a6aa/Antarctica/y88pol.htm)

直到今天，當我看到它時，我仍然感到腎上腺素激增。

馬歇爾哈里森：

我的故事。

回到2008年8月，我在佛羅里達州的家里有一個QSO， 在佐治亞州的Gia (4L4WW)在14.270 。這段距離大約有6400英里。第二天早上，我一覺醒來就聽到了俄羅斯連夜襲擊格魯吉亞的消息。我不太了解政治，但這不是重點。真正的問題是業(yè)余電臺有一種使工作活動更個人化的方法。

小叔來啦：

電臺小叔BG5WKP自己的一次通聯(lián)是在家中通過FM 29.6MHz 聯(lián)絡到巴西的業(yè)余無線電愛好者，當時興奮的心情已經不能用打雞血來形容了！歡迎分享你的遠距離通聯(lián)經歷！

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