清華大學(xué)高冠軍課題組Genome,Research揭示大量基因組“暗物質(zhì)”功能證據(jù)

清華大學(xué)高冠軍課題組Genome,Research揭示大量基因組“暗物質(zhì)”功能證據(jù)

2016年09月05日訊 傳統(tǒng)研究認(rèn)為，人類所有的生命活動(dòng)是由約2——3萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因所支配（約占2%人類基因組）。超過(guò)95%的人類基因組并不編碼蛋白質(zhì)基因，而是構(gòu)成了生命“暗物質(zhì)”--非編碼RNA。這些數(shù)目龐大的非編碼RNA由于既不編碼蛋白質(zhì)，又缺乏生物學(xué)功能的遺傳學(xué)證據(jù)，一直被很多科學(xué)家認(rèn)為是真核生物基因組進(jìn)化中“垃圾”信息。

2016年9月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高冠軍實(shí)驗(yàn)室在國(guó)際著名期刊《Genome Research》正式刊發(fā)題為《長(zhǎng)非編碼RNA在果蠅精子發(fā)生中的重要作用》（Critical roles of long noncoding RNAs in Drosophila spermatogenesis）的研究論文（Research Article）。該課題組將優(yōu)化后的CRISPR技術(shù)運(yùn)用于lncRNA活體功能研究領(lǐng)域，以基因組強(qiáng)凈化的遺傳學(xué)鼻祖模式生物--果蠅為代表，通過(guò)高通量遺傳動(dòng)物模型的建立，系統(tǒng)闡述了長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）在精子發(fā)生過(guò)程中的重要作用，為揭示“暗物質(zhì)lncRNA”具有重要生物學(xué)功能提供了大量的遺傳學(xué)證據(jù)。

本世紀(jì)初，伴隨高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)展，構(gòu)成真核生物基因組中的大量“暗物質(zhì)”--lncRNA被鑒定出來(lái)，且在睪丸和腦組織中呈現(xiàn)高度特異性表達(dá)，暗示lncRNA的功能機(jī)制在精子發(fā)生與神經(jīng)調(diào)控兩個(gè)基礎(chǔ)生命學(xué)過(guò)程具有代表性。

高冠軍研究小組選擇基因強(qiáng)凈化的模式生物果蠅，系統(tǒng)性鑒定了128個(gè)睪丸特異性表達(dá)的lncRNA。并運(yùn)用優(yōu)化后的CRISPR技術(shù)建立了105個(gè)lncRNA基因敲除體。通過(guò)對(duì)雄性果蠅育性測(cè)試、精子發(fā)生、發(fā)育、活力及核形態(tài)等進(jìn)行觀察分析，研究人員發(fā)現(xiàn)近1/3的lncRNA基因的缺失會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)育異常甚至完全不育。

同時(shí)部分測(cè)試的lncRNAs敲除果蠅均可通過(guò)易位轉(zhuǎn)基因得以完全或部分修復(fù)，表明這些lncRNAs主要以反式（trans）發(fā)揮作用。基因表達(dá)譜顯示，大部分功能性lncRNAs在精子發(fā)生中調(diào)控全局基因的表達(dá)。進(jìn)化分析表明，與編碼基因相比，lncRNAs演化更快，且具有更大功能重要性的lncRNAs具有較高的序列保守性，暗示它們處于不斷的進(jìn)化選擇之下。

另外，與蛋白編碼基因的開(kāi)關(guān)調(diào)控作用不同，lncRNA可能多通過(guò)微調(diào)的方式調(diào)控全局基因表達(dá)，精心策劃雄性生殖細(xì)胞分化?？傊撗芯繌浹a(bǔ)了大量功能性lncRNA在動(dòng)物活體水平所缺乏遺傳學(xué)證據(jù)的空白，開(kāi)啟了lncRNA所傳遞的生命信息研究的大門(mén)。

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