清華大學(xué)顏寧教授Nature發(fā)表CAV的重要成果

2016年09月05日訊 國(guó)際著名期刊《Nature》在線刊登了清華大學(xué)、北京生命科學(xué)研究所的一項(xiàng)重要成果，題為“Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6?? resolution”。這項(xiàng)研究在3.6??的標(biāo)稱分辨率上，解析了兔Cav1.1復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。

清華大學(xué)的顏寧（Nieng Yan）教授是這篇論文的通訊作者。2007年作為普林斯頓大學(xué)博士的顏寧受聘于清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成為清華最年輕的教授、博士生導(dǎo)師。在回國(guó)的幾年間，顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調(diào)控通路相關(guān)因子的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，在Science、Nature、Cell等雜志上發(fā)表多篇重要的論文，并榮獲了中國(guó)青年女科學(xué)家獎(jiǎng)、HHMI國(guó)際青年科學(xué)家獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)（Nature：中國(guó)科學(xué)之星顏寧）。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副研究員周強(qiáng)博士和北京生命科學(xué)研究所研究員董夢(mèng)秋博士，都是本文共同作者。

電壓門控鈣離子（Cav）通道可將膜電信號(hào)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)Ca2+介導(dǎo)的事件。在哺乳動(dòng)物的十個(gè)Cav通道亞型中，Cav 1.1被指定為骨骼肌的興奮-收縮偶聯(lián)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在3.6??的標(biāo)稱分辨率上，解析了兔Cav1.1復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。離子導(dǎo)電α1亞基的內(nèi)閘門是關(guān)閉的，所有四個(gè)電壓傳感結(jié)構(gòu)域都采用一個(gè)“向上”的構(gòu)造，這意味著一個(gè)潛在失活的狀態(tài)?？捉Y(jié)構(gòu)域延長(zhǎng)的胞外環(huán)，是由多個(gè)二硫鍵穩(wěn)定的，在選擇性過(guò)濾器上面形成一個(gè)窗口化的圓頂。圓頂?shù)囊幻鏋棣?δ-1-亞基提供停靠的站點(diǎn)，而另一面則可能通過(guò)其表面負(fù)電位吸引陽(yáng)離子。

細(xì)胞內(nèi)I-II和III-IV連接器螺旋分別與β1a亞基和α1的羧基末端結(jié)構(gòu)域相互作用。粒子的分類產(chǎn)生了兩個(gè)額外的重建，顯示β1A的顯著位移和α1的相鄰元素。CaV1.1復(fù)合物的原子模型，為興奮-收縮偶聯(lián)的機(jī)制理解，奠定了基礎(chǔ)，并為Cav和Nav通道的功能和疾病機(jī)制的分子解釋，提供了一個(gè)三維的模板。

去年12月份，顏寧教授帶領(lǐng)的研究小組，分離出了來(lái)自兔骨骼肌的Cav1.1復(fù)合物，并采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)借助直接電子檢測(cè)和先進(jìn)的圖像處理確定了它的結(jié)構(gòu)。獲得這一偽四聚體真核生物Cav通道與其輔助亞基的復(fù)合物的詳細(xì)結(jié)構(gòu)，為認(rèn)識(shí)相關(guān)通道的功能和疾病機(jī)制提供了重要的框架。這一重要的研究成果發(fā)布在12月18日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

今年5月，顏寧帶領(lǐng)的研究小組，與中科院微生物研究所的研究人員合作，在《Cell》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中指出，他們采用單粒子低溫電子顯微鏡（cryo-EM）技術(shù)獲得了了分辨率為4.4埃（？）的全長(zhǎng)人類NPC1的結(jié)構(gòu)，及NPC1與埃博拉病毒（EBOV）酶切后糖蛋白（GPcl）的復(fù)合物的低分辨率結(jié)構(gòu)。由此認(rèn)識(shí)了NPC1介導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和埃博拉病毒感染的結(jié)構(gòu)機(jī)制。

今年8月份，顏寧課題組與劍橋生物醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，蘭尼堿受體1（RyR1）的中央結(jié)構(gòu)域是遠(yuǎn)距離變構(gòu)門控通道開(kāi)放的傳感器。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在7月29日的《Cell Research》雜志上。

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