2016年09月06日訊 國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》(Nature Communications)在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所劉浥研究組的最新研究論文Insulin post-transcriptionally modulates Bmal1 protein to affect the hepatic circadian clock,該研究揭示了胰島素通過調(diào)節(jié)生物鐘核心轉(zhuǎn)錄因子Bmal1影響肝臟生物鐘發(fā)生的分子機制。
生物節(jié)律 (circadian rhythm) 是普遍存在于生物體內(nèi)的、以24小時為周期的、受調(diào)控的節(jié)律性的震蕩。調(diào)控生物節(jié)律發(fā)生的機制被稱為生物鐘 (Circadian clock)。生物體的諸多生理活動,如睡眠、胰島素的分泌、脂質(zhì)生成、肝糖異生等,都是受生物鐘調(diào)控的。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),生物鐘對于維持機體代謝穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作用,生物鐘紊亂是引發(fā)肥胖、糖尿病等代謝性疾病的重要因素之一。
在分子水平上,生物鐘主要由正調(diào)控因子 Bmal1 和 Clock,以及負反饋因子Cryptochrome (Cry1,Cry2)、Period (Per1,Per2,Per3) 和 Rev-erbα 等所形成的兩條正負反饋環(huán)組成。Bmal1 和 Clock 能夠形成異源二聚體,結(jié)合在 Cry、Per 以及 Rev-erbα 等下游基因啟動子區(qū)的 E-box (Enhancer box) 元件上,啟動下游基因的轉(zhuǎn)錄。Cry 和 Per 能夠形成異源復(fù)合體,進入細胞核,抑制 Bmal1 和 Clock 的轉(zhuǎn)錄活性,從而抑制其自身的表達,形成第一條負反饋環(huán);Rev-erbα 結(jié)合在 Bmal1 啟動子區(qū)的 RRE (Rev-erb/ROR response elements)元件上,抑制 Bmal1 的表達,形成第二條負反饋環(huán);兩條正負反饋通路,構(gòu)成了分子生物鐘的基本模型。
根據(jù)其存在部位的不同,生物鐘分為兩種:一種是存在于下丘腦視交叉上核的中心生物鐘,又稱主生物鐘;另一種是存在于外周組織,如肝臟、肌肉等,稱之為外周生物鐘。外界光信號能夠通過視網(wǎng)膜將信號傳遞至下丘腦,同步化中心生物鐘,使得機體的生理行為與地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生的晝夜節(jié)律相協(xié)調(diào)。外周生物鐘除了受中心生物鐘的調(diào)控之外,還受到一些其他因素的調(diào)控,如溫度、飲食等。近年來研究發(fā)現(xiàn),改變飲食能夠重置外周生物鐘,而對中心生物鐘幾乎沒有影響。這表明飲食對于外周生物鐘的調(diào)控是獨立于中心生物鐘的調(diào)控之外的,并且飲食對于外周生物鐘的調(diào)控作用要大于中心生物鐘的調(diào)控。盡管近年來對于闡明飲食與外周生物鐘,特別是肝臟生物鐘的關(guān)系,一直是該領(lǐng)域的研究熱點,但是其分子機制目前仍不清楚。
在劉浥指導(dǎo)下,博士生黨法斌、孫秀杰等通過研究發(fā)現(xiàn):在進食狀態(tài)下,由胰腺分泌的胰島素能夠通過肝細胞表面的胰島素受體,將信號傳遞至細胞內(nèi),激活 PI3K-AKT2 信號通路,激活的 AKT2 能夠磷酸化 Bmal1-Ser42,被磷酸化的 Bmal1 與 14-3-3 結(jié)合,進而將 Bmal1 穩(wěn)定在細胞質(zhì)中,從而抑制 Bmal1/Clock 下游基因的表達。通過食物牽引試驗(food entrainment)改變小鼠正常的飲食節(jié)律發(fā)現(xiàn),一方面胰島素分泌的節(jié)律會隨之改變,導(dǎo)致 Bmal1 在細胞核內(nèi)的聚集模式發(fā)生變化,Dbp, Rev-erbα 等下游節(jié)律基因的表達相位被逆轉(zhuǎn),表明肝臟生物鐘的節(jié)律被重置;另一方面,小鼠通過增加飲食來儲存食物,導(dǎo)致胰島素分泌劇增,致使胰島β-細胞遭受巨大的壓力,這可能是造成胰島β-細胞在飲食牽引狀態(tài)下功能喪失的原因之一。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了作為一種重要的進食信號,胰島素調(diào)節(jié)肝臟生物鐘發(fā)生的分子機制,也為理解不規(guī)律飲食與生物鐘紊亂,及代謝綜合征的發(fā)生之間的關(guān)系提供了新的啟示。
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