上海生科院發(fā)現(xiàn)胰島素調(diào)控肝臟生物鐘的分子機制

2016年09月06日訊 國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所劉浥研究組的最新研究論文Insulin post-transcriptionally modulates Bmal1 protein to affect the hepatic circadian clock，該研究揭示了胰島素通過調(diào)節(jié)生物鐘核心轉(zhuǎn)錄因子Bmal1影響肝臟生物鐘發(fā)生的分子機制。

生物節(jié)律 （circadian rhythm） 是普遍存在于生物體內(nèi)的、以24小時為周期的、受調(diào)控的節(jié)律性的震蕩。調(diào)控生物節(jié)律發(fā)生的機制被稱為生物鐘 （Circadian clock）。生物體的諸多生理活動，如睡眠、胰島素的分泌、脂質(zhì)生成、肝糖異生等，都是受生物鐘調(diào)控的。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘對于維持機體代謝穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作用，生物鐘紊亂是引發(fā)肥胖、糖尿病等代謝性疾病的重要因素之一。

在分子水平上，生物鐘主要由正調(diào)控因子 Bmal1 和 Clock，以及負反饋因子Cryptochrome （Cry1，Cry2）、Period （Per1，Per2，Per3） 和 Rev-erbα 等所形成的兩條正負反饋環(huán)組成。Bmal1 和 Clock 能夠形成異源二聚體，結(jié)合在 Cry、Per 以及 Rev-erbα 等下游基因啟動子區(qū)的 E-box （Enhancer box） 元件上，啟動下游基因的轉(zhuǎn)錄。Cry 和 Per 能夠形成異源復(fù)合體，進入細胞核，抑制 Bmal1 和 Clock 的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制其自身的表達，形成第一條負反饋環(huán)；Rev-erbα 結(jié)合在 Bmal1 啟動子區(qū)的 RRE （Rev-erb/ROR response elements）元件上，抑制 Bmal1 的表達，形成第二條負反饋環(huán)；兩條正負反饋通路，構(gòu)成了分子生物鐘的基本模型。

根據(jù)其存在部位的不同，生物鐘分為兩種：一種是存在于下丘腦視交叉上核的中心生物鐘，又稱主生物鐘；另一種是存在于外周組織，如肝臟、肌肉等，稱之為外周生物鐘。外界光信號能夠通過視網(wǎng)膜將信號傳遞至下丘腦，同步化中心生物鐘，使得機體的生理行為與地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生的晝夜節(jié)律相協(xié)調(diào)。外周生物鐘除了受中心生物鐘的調(diào)控之外，還受到一些其他因素的調(diào)控，如溫度、飲食等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，改變飲食能夠重置外周生物鐘，而對中心生物鐘幾乎沒有影響。這表明飲食對于外周生物鐘的調(diào)控是獨立于中心生物鐘的調(diào)控之外的，并且飲食對于外周生物鐘的調(diào)控作用要大于中心生物鐘的調(diào)控。盡管近年來對于闡明飲食與外周生物鐘，特別是肝臟生物鐘的關(guān)系，一直是該領(lǐng)域的研究熱點，但是其分子機制目前仍不清楚。

在劉浥指導(dǎo)下，博士生黨法斌、孫秀杰等通過研究發(fā)現(xiàn)：在進食狀態(tài)下，由胰腺分泌的胰島素能夠通過肝細胞表面的胰島素受體，將信號傳遞至細胞內(nèi)，激活 PI3K-AKT2 信號通路，激活的 AKT2 能夠磷酸化 Bmal1-Ser42，被磷酸化的 Bmal1 與 14-3-3 結(jié)合，進而將 Bmal1 穩(wěn)定在細胞質(zhì)中，從而抑制 Bmal1/Clock 下游基因的表達。通過食物牽引試驗（food entrainment）改變小鼠正常的飲食節(jié)律發(fā)現(xiàn)，一方面胰島素分泌的節(jié)律會隨之改變，導(dǎo)致 Bmal1 在細胞核內(nèi)的聚集模式發(fā)生變化，Dbp， Rev-erbα 等下游節(jié)律基因的表達相位被逆轉(zhuǎn)，表明肝臟生物鐘的節(jié)律被重置；另一方面，小鼠通過增加飲食來儲存食物，導(dǎo)致胰島素分泌劇增，致使胰島β-細胞遭受巨大的壓力，這可能是造成胰島β-細胞在飲食牽引狀態(tài)下功能喪失的原因之一。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了作為一種重要的進食信號，胰島素調(diào)節(jié)肝臟生物鐘發(fā)生的分子機制，也為理解不規(guī)律飲食與生物鐘紊亂，及代謝綜合征的發(fā)生之間的關(guān)系提供了新的啟示。

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