亮點文章闡明腫瘤和再生的細胞熱點區(qū)(腫瘤細胞的形成過程)

亮點文章闡明腫瘤和再生的細胞熱點區(qū)

2016年09月07日訊 近日，刊登于國際雜志PLoS Biology上的兩篇研究報告中，來自日本國立遺傳學(xué)研究所和佛羅里達州立大學(xué)的研究人員通過研究在具有獨特性質(zhì)的果蠅幼蟲機體中鑒別出了細胞的重疊組，在一種情況下，細胞會對輻射或藥物誘導(dǎo)的細胞死亡耐受，而且還會移動到損傷組織區(qū)域，在該區(qū)域內(nèi)細胞就會采用新的模式來開啟細胞再生增殖；在第二項研究中研究人員對來自相同位點的細胞進行了相關(guān)研究，他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤抑制基因的失活作用下，相同組織中的細胞首先會轉(zhuǎn)變成惡性的腫瘤組織，兩篇文章的作者在文章中都探討了研究結(jié)果對人類腫瘤的潛在應(yīng)用。

果蠅幼蟲機體中含有所謂的成蟲盤（imaginal discs），其是果蠅早期胚胎發(fā)育期間保留下來的而在幼蟲期開始分化的細胞群體，在蛹化期間這些細胞群體就會形成成體的結(jié)構(gòu)，成蟲盤是由極化的一系列細胞所形成的，這就意味著這類細胞群體有著明顯的上下端結(jié)構(gòu)；在哺乳動物機體中，相似的上皮細胞覆蓋著機體所有腔體的表面，而且很多人類機體的腫瘤都是上皮組織起源的。

成蟲盤上皮組織的單個細胞看起來相同，但是其卻有著能夠指示功能性差異的不同基因的復(fù)雜表達模式，而且我們都知道細胞的最終命運實際上很早就已經(jīng)確定了，然而細胞命運的確定或許并不是不可逆轉(zhuǎn)的；成蟲盤能夠高效地再生，甚至在幼蟲機體發(fā)生實質(zhì)性損傷的情況下，文章中研究者通過對果蠅幼蟲進行輻射來引發(fā)成蟲盤細胞的大量死亡，從而來深入研究。

研究者發(fā)現(xiàn)，幼蟲翅膀的成蟲盤的細胞亞群對于輻射和藥物的毒性作用具有一定的耐受性，當(dāng)其它細胞死亡時這些細胞依然會存活下去，而其存活卻依賴于兩種分子信號通路，即Wingless和STAT信號通路，這兩種信號通路在人類機體中是保守的，當(dāng)輻射引發(fā)組織損傷后，存活下來的細胞就會改變其位置和命運，隨后其填入相同器官器安提部分的死亡細胞中，研究者認為，這項研究就提供了一種研究再生的新模式，而這對于研究如何激活對特殊損傷耐受性的細胞類型，比如干細胞或許提供了一定思路，此外，遺傳相同的上皮細胞群體中基因表達的差異性或許也能夠產(chǎn)生出具有高度耐受性的細胞亞群，而這對于組織再生也非常關(guān)鍵。

研究者Yoichiro Tamori等人利用果蠅的成蟲盤研究了腫瘤發(fā)育的早期階段，和人類及其他哺乳動物一樣，果蠅機體中也擁有著相同的腫瘤抑制基因，通過遺傳工程化修飾，這些基因就能夠在機體發(fā)育的特殊階段被關(guān)閉，在幼蟲發(fā)育階段關(guān)閉腫瘤抑制基因的表達或許就會開啟成蟲盤的腫瘤形成，為此研究人員重點對成蟲盤的這些早期階段進行了深入研究。

當(dāng)腫瘤抑制子被失活后，研究者們就發(fā)現(xiàn)，腫瘤總是會起源于成蟲盤的特殊區(qū)域，而且來自這種“腫瘤熱點區(qū)域”的細胞能夠表達出保守的信號通路，而這些信號通路在哺乳動物的腫瘤細胞中同樣處于活性狀態(tài)，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤的熱點區(qū)域能夠分享細胞亞群的位點。這些信號通路對于果蠅成蟲盤中腫瘤形成的早期階段非常必要，但其卻并不是充足的，仔細分析成蟲盤上皮表層細胞架構(gòu)的詳細信息后，研究者們發(fā)現(xiàn)，腫瘤熱點區(qū)域的細胞或許在其底面有著嚴(yán)格的結(jié)構(gòu)特性，而且來自這些熱點區(qū)域的原代腫瘤細胞可以從上皮細胞的頂端“出芽”并且開啟腫瘤快速生長。

在上皮組織的其它區(qū)域中，細胞的底面的結(jié)構(gòu)或許較為松弛，而且原代腫瘤細胞能夠被周圍的正常細胞從上皮組織中“推出去”，最終死亡；與此同時研究者們還發(fā)現(xiàn)，一旦原代腫瘤細胞被從上皮組織的尖端推出去，內(nèi)源性的活性JAK/STAT信號通路就會使得這些細胞經(jīng)歷增殖而不是死亡，研究者總結(jié)道，我們的研究結(jié)果闡明了兩種獨立的過程，即尖端分層作用和JAK/STAT信號通路激活作用，二者對于腫瘤發(fā)生非常關(guān)鍵，考慮到上皮組織的結(jié)構(gòu)，研究者建議，腫瘤的發(fā)生或許普遍是通過相似的機制起源于腫瘤熱點區(qū)域而致。

當(dāng)提及本文研究對于人類輻射抗性的潛在應(yīng)用時，研究者Verghese和Su指出，在哺乳動物機體中，Wnt和STAT信號通路的脫調(diào)節(jié)作用或許參與了對毒性癌癥療法耐受性過程，因此研究者認為，果蠅機體的細胞能被Wnt和STAT信號通路保護免受死亡，而且在放射產(chǎn)生損傷后這些細胞還能夠參與到組織重建過程中去，這或許就為研究者提供了一種新的機會來研究這些保守的信號通路如何能夠在遺傳易操作的動物模型中確保細胞的生存和組織的再生。

腫瘤細胞的形成過程

腫瘤形成(oncogenesis)的過程包括始發(fā)突變、潛伏、促癌和演進。始發(fā)突變是指細胞在致癌物的作用下發(fā)生了基因突變，但是突變發(fā)生后如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境不會發(fā)展為腫瘤，此階段稱為潛伏期；促癌是指在促癌劑（刺激細胞增長的因子，如激素）作用下開始增殖的過程，促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起擴增的克隆就會消失；演進是指腫瘤在生長過程中越來越變得具有侵襲力的過程，是不可逆的。腫瘤形成往往涉及許多基因的突變，需要十到數(shù)十年的時間，因而惡性腫瘤通常屬于老年性疾病。 惡性腫瘤的形成往往涉及多個基因的改變，與原癌基因、抑癌基因突變的逐漸積累有關(guān)。
（一）原癌基因
原癌基因（oncogene）是細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。
原癌基因的產(chǎn)物主要包括（圖16-1）：①生長因子，如sis，②生長因子受體，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，④細胞周期蛋白，如bcl-1，⑤細胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2，⑥轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。
表16-1一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相關(guān)腫瘤 sis 生長因子 Erwing網(wǎng)瘤 erb-B 受體酪氨酸激酶，EGF受體 星形細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌 fms 受體酪氨酸激酶，CSF-1受體 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌 src 非受體酪氨酸激酶 魯斯氏肉瘤 Abl-1 非受體酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶 腮腺腫瘤 vav 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白 白血病 myc 轉(zhuǎn)錄因子 Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病 myb 轉(zhuǎn)錄因子 結(jié)腸癌 fos 轉(zhuǎn)錄因子 骨肉瘤 jun 轉(zhuǎn)錄因子 　　erb-A 轉(zhuǎn)錄因子 急性非淋巴細胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B細胞淋巴瘤 早在1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無細胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉瘤，幾十年后，他證實了病原體為羅氏病毒（Rous’ssarcomavirus,RSV），為此獲得1966年的諾貝爾獎。1970年Temin和Batimore證實RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎。
1970sH.Varmus和J.M.Bishop研究小組發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA（complementaryDNA）和其他基因組DNA雜交，發(fā)現(xiàn)src的同源物普遍存在于動物細胞（如雞、鴨、果蠅）。原來src編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶，參與細胞增殖相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是細胞的正常組分。由于RSV、ASV等反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組是整合在宿主基因組上復(fù)制的，會將宿主的某些基因復(fù)制到了自身的基因組中，因此被這樣的病毒感染的細胞，src基因拷貝就增多了，引起細胞過度增殖。為了區(qū)別起見將存在于正常細胞中的癌基因序列稱為c-onc，而把存在于病毒中的稱為v-onc。從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，存在內(nèi)含子，這是真核基因的特點。而v-onc是連續(xù)的，基因跨度較小。
（二）抑癌基因
抑癌基因也稱為抗癌基因。早在1960s，有人將癌細胞與同種正常成纖維細胞融合，所獲雜種細胞的后代只要保留某些正常親本染色體時就可表現(xiàn)為正常表型，但是隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，使激活的癌基因發(fā)揮作用而致癌。
抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細胞增殖，促進細胞分化，和抑制細胞遷移，因此起負調(diào)控作用，通常認為抑癌基因的突變是隱性的。
抑癌基因的產(chǎn)物主要包括（表16-2）：①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53；②負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信號通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-（1），磷脂酶（PTEN）；⑤DNA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2。⑥與發(fā)育和干細胞增殖相關(guān)的信號途徑組分，如：APC、Axin等。
抑癌基因失活的途徑：①等位基因隱性作用，失活的抑癌基因之等位基因在細胞中起隱性作用，即一個拷貝失活，另一個拷貝仍以野生型存在，細胞呈正常表型。只有當(dāng)另一個拷貝失活后才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，如Rb基因。②抑癌基因的顯性負作用（dominantnegative）：抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達的情況下，仍可使細胞出現(xiàn)惡性表型和癌變，并使野生型拷貝功能失活。這種作用稱為顯性負作用或反顯性作用。如近年來證實突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結(jié)合而使其失活，進而轉(zhuǎn)化細胞。③單倍體不足假說（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表達水平十分重要，如果一個拷貝失活，另一個拷貝就可能不足以維持正常的細胞功能，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。如DCC基因一個拷貝缺失就可能使細胞粘膜附功能明顯降低，進而喪失細胞接觸抑制，使細胞克隆擴展或呈惡性表型。
表16-2一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相關(guān)腫瘤 Rb 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結(jié)腸癌 p53 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌 　　　　成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌 WT 負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤 NF-1 GAP，rasGTP酶激活因子神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤 DCC 細胞粘附分子直腸癌、胃癌 　　雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤 　　p21 CDK抑制因子前列腺癌 　　p15 CDK4、CDK6抑制因子成膠質(zhì)細胞瘤 　　BRCA1 DNA修復(fù)因子，與RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修復(fù)因子，與RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN APC、磷酯酶，WNT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分 成膠質(zhì)細胞瘤，結(jié)腸腺瘤性息肉，結(jié)/直腸癌 Rb（人類視網(wǎng)膜細胞瘤）基因是第一個被克隆的抑癌基因。Rb 的突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性Rb發(fā)生較晚，一般只危及一眼，遺傳性Rb往往危及雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個腫瘤（圖16-4）。在G1期Rb與E2F結(jié)合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被CDK2磷酸化失活而釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進蛋白質(zhì)的合成（圖16-5）。
APC基因最初是在結(jié)腸腺瘤樣息肉（adenomatouspolyposiscoli）病人中發(fā)現(xiàn)的，并以此命名。APC基因定位于染色體5q21-22，屬于Wnt信號途徑的負調(diào)控因子，APC蛋白可與β-catenin連接，促進β-catenin降解，而β-catenin在細胞內(nèi)積累后，可進入細胞核，與T細胞因子TCF結(jié)合，促進相關(guān)基因的表達。
DCC基因亦稱結(jié)直腸癌缺失基因（deletedincolorectalcarcinoma），氨基酸順序與神經(jīng)細胞粘附分子（N-CAM）及其它相關(guān)的細胞表面糖蛋白十分相似。該基因失活，可導(dǎo)致細胞的生物學(xué)行為，如細胞粘附、接觸性抑制及運動發(fā)生重要改變，使細胞朝惡性化方向演變，并容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，DCC基因在胃癌中的缺失率為40%~60%左右。
（三）原癌基因的激活
惡性腫瘤的發(fā)生歸根到底是因為原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失，往往涉及多個基因的改變。原癌基因的激活方式多種多樣，但概括起來無非是基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導(dǎo)致基因的過表達，或產(chǎn)物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤（圖16-6）。如在肝癌中cyclinA過渡表達，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等過渡表達。
1．點突變
ras基因家族，均以點突變?yōu)橹?，如膀胱癌細胞中克隆出來的c-Ha-ras基因與正常細胞的相比僅有一個核苷酸的差異。
2．DNA重排
原癌基因在正常情況下表達水平較低，但當(dāng)發(fā)生染色體的易位或倒位時，處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強啟動子的下游，而產(chǎn)生過度表達。如Burkitt淋巴瘤細胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰，由于免疫球蛋白重鏈基因表達十分活躍，其啟動子為強啟動子，且在CH-VH之間還有增強子區(qū)，致使c-myc過表達。再如在良性甲狀旁腺腫瘤患者的染色體中，cyclinD1基因倒位處于甲狀旁腺素基因啟動子下游而過渡表達，使細胞出現(xiàn)異常增殖。
染色體易位的主要原因是人類染色體存在著脆性位點，而染色體重排的斷裂熱點多位于脆性位點。惡性腫瘤的染色體重排是獲得性的體細胞變化，而不是發(fā)生在生殖細胞內(nèi)的變化。
3．插入激活
某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突變，如逆轉(zhuǎn)錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細胞后，病毒兩端各有一個相同的冗長末端重復(fù)序列（LTR），它們不編碼蛋白質(zhì)，而含有啟動子、增強子等調(diào)控成分，病毒基因組的LTR整合到細胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強啟動子和增強子作用之下而被激活，導(dǎo)致成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肉瘤細胞，再如鳥類白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，導(dǎo)致基因過度表達。
4．基因擴增
在某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，癌基因擴增是一個極常見的特征，如前髓細胞性白血病細胞系和這類病人的白血病細胞中，c-myc擴增8~32倍。癌基因擴增的染色體結(jié)構(gòu)有：①雙微體（doubleminutechromosomes，DMs），無著絲粒，成對分布于細胞中的微小染色體（圖16-7）；②均染區(qū)（homogenouslystainedregion，HSR），是染色局部擴增形成的（圖16-8）；③姊妹染色單體非均等交換（unequalsisterchromatidexchange，USCE），G2期由于姊妹染色單體之間發(fā)生了非均等交換，結(jié)果一個子細胞中該染色體較長，具有同源重復(fù)（基因擴增），另一個細 胞中對應(yīng)的染色體較短（基因刪除）。其中DMS和HSR是最常見的類型，在具有DMS或HSR的直腸癌患者中c-mycmRNA含量是正常人的30倍。
5、原癌基因的低甲基化
致癌物質(zhì)的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而導(dǎo)致癌癥，這是因為致癌物質(zhì)降低甲基化酶的活性。 人類腫瘤約80%是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的，根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學(xué)、生物和物理致癌物三大類。根據(jù)它們在致癌過程中的作用，可分為啟動劑、促進劑、完全致癌物。
啟動劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子，它們可以直接改變細胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，其作用似無明確的閾劑量，啟動劑引起的細胞改變一般是不可逆的。
促進劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動劑作用后再以促進劑反復(fù)作用，方可促使腫瘤發(fā)生（圖16-9）。例如用啟動劑二甲基苯并蒽（dimethytenzanthracene，DMBA）涂抹動物皮膚并不致癌，但是幾周后再涂抹巴豆油，則引起皮膚癌，巴豆油中的有效成分是佛波醇酯，能模仿二?；视停―AG）信號，激活蛋白激酶C。促癌物的種類很多，如某些激素、藥物等。有的促癌物只對誘發(fā)某種腫瘤起促進作用，而對另一種腫瘤的發(fā)生不起作用，例如糖精可促進膀胱癌的發(fā)生，但對誘發(fā)肝癌不起促進作用；苯巴比妥促進肝癌的發(fā)生，但不促進膀胱癌的發(fā)生。
有些致癌物的作用很強，兼具啟動和促進作用，單獨作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。
（一）化學(xué)致癌物
按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：①亞硝胺類，這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤；②多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；③芳香胺類，如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；⑤氨基偶氮類，如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌；⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進入細胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成；⑦氯乙烯，目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；⑧某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。
化學(xué)致癌物引起人體腫瘤的作用機制很復(fù)雜。少數(shù)致癌物質(zhì)進入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤，這種物質(zhì)稱為直接致癌物。大多數(shù)化學(xué)致癌物進入人體后，需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化或生物轉(zhuǎn)化，成為具有致癌活性的最終致癌物，才能引起腫瘤發(fā)生，這種物質(zhì)稱為間接致癌物。在體內(nèi)參與此類化合物代謝的主要為P450酶系。
最終致癌物通常為親電分子，可與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等?；瘜W(xué)致癌物還可抑制甲基化酶，引起細胞中胞嘧啶的甲基化水平降低，還有可能激活某些癌基因，使細胞癌變。
直接或間接導(dǎo)致DNA發(fā)生突變的致癌物稱為基因毒性致癌物（genotoxiccarcinogen），上述提到的化學(xué)致癌物均屬于此類。但是乳腺癌、前列腺癌和子宮膜癌的致癌物是有激素活性的甾體類化合物，它們并不損傷基因，但能促進細胞分裂，稱為非基因毒性致癌物（non-genotoxiccarcinogen），如雌二醇可引起卵巢癌和乳腺癌。由此可見并不是所有的致癌物都是誘變劑，當(dāng)然也并非所有的誘變劑都是致癌的，譬如某也堿基類似物能引起微生物變異，但不引起實驗動物的癌癥。
（二）生物性致癌因素
生物性致癌因素包括病毒（圖16-10）、細菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。
1、腫瘤病毒：
與人類腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的有四類病毒：①逆轉(zhuǎn)錄病毒（如T細胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）、②乙型肝炎病毒（HBV）、③乳頭狀瘤病毒（HPV）和④Epstein－Bars病毒（EBV），后三類都是DNA病毒。
逆轉(zhuǎn)錄病毒：引起人類T淋巴細胞白血病的人T淋巴細胞白血病病毒（HTLV）、成人T細胞白血病病毒（ATLV）和艾滋病病毒（HIV）等病毒都屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細胞的染色體中，成為細胞的組成部分，一般情況下受到正常細胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止?fàn)顟B(tài)，但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。
乙型肝炎病毒：人肝癌細胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。體外培養(yǎng)的人肝癌細胞中，見到HBV病毒DNA整合到細胞DNA中。HBV整合到細胞DNA中，能使細胞DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。
乳頭狀瘤病毒：人乳頭瘤狀病毒（humanpapillomavirus，HPV）有50余種亞型，與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異有關(guān)。
EB病毒：EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。
2、霉菌與腫瘤發(fā)生
目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對動物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強的化學(xué)致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動物的肝癌。
（三）物理因素
1、電離輻射
電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%～3%左右。居里夫人的去世，日本原子彈爆炸后引起白血病的發(fā)病率增高，都是著名的例子。
輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。
2、紫外線
紫外線照射可引起細胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細胞容易逃脫機體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和基底細胞癌的發(fā)生。近年來由于環(huán)境惡化，大氣層的臭氧減少，出現(xiàn)地球臭氧空洞，地表紫外線的輻照強度將急劇增高，其誘發(fā)人體皮膚癌的潛在危險性將大為增加。據(jù)估計，大氣臭氧減少1%，皮膚癌就要增加2-6%。 對腫瘤的起源有兩種見解，其一是認為來源于去分化的體細胞，其二是認為來源于干細胞。雖然在某些低等動物中已分化的細胞可以去分化[1]，但是在哺乳動物中通常已分化的細胞不再具備自我更新（self-renewal）能力，即使發(fā)生突變也只是功能異常而不致于轉(zhuǎn)化，而干細胞是一直存在的，并不斷更新，突變更容易在干細胞中累積，所以現(xiàn)在普遍傾向于認為腫瘤來源于惡性干細胞。有些組織，如肝、腎雖然不具有干細胞，但是其細胞在特殊情況下也具有分裂能力，因而也是致癌物的靶細胞。
干細胞是體內(nèi)具有定向分化能力和分裂能力的細胞，如骨髓細胞可以分化出各種血細胞。腫瘤細胞和干細胞有很多相似之處，如：均有自我更新和無限增殖的能力；較高的端粒酶活性；相同的調(diào)節(jié)自我更新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信號途徑（圖16-11）。
Hedgehog信號通道參與早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和毛囊形成的調(diào)控。Hedgehog途徑中的抑制物突變后，信號系統(tǒng)活性增高，可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的產(chǎn)生，如Patched基因突變，可引起Gorlin’s綜合征和小鼠的小腦腫瘤。Notch信號通路調(diào)控造血干細胞的自我更新，通過抑制造血干細胞的特定分化階段，控制造血干細胞向粒系或淋巴系分化，Notch信號通路的過度表達可誘導(dǎo)惡性淋巴瘤的產(chǎn)生。在黑色素瘤和一些腸道腫瘤中存在異常Wnt信號，尤其是Wnt途徑的組成成分，如β-catenine、APC、Axin等發(fā)生基因突變。
多數(shù)腫瘤來源于單克隆細胞，如在女性中，胚胎發(fā)育時期，細胞中的一個X染色體隨機失活，某些X染色體連鎖的酶（如葡糖-6-磷酸脫氫酶）在組織中具有異質(zhì)性，即：不同細胞中表達不同的同工酶，而在腫瘤細胞中卻是相同的，從這一點上來看一個腫瘤中的細胞具有相同的起源（圖16-12）。
前面提到腫瘤的形成涉及多個基因的突變，因而是一個漸進的復(fù)雜過程。多次突變形成腫瘤細胞的異質(zhì)性，其中少量的細胞具有很強的增值能力，被稱為腫瘤干細胞（tumorstemcell）。早在70年代Park等研究發(fā)現(xiàn)從小鼠腹水中分離得到的骨髓瘤細胞移植體內(nèi)，只有1%到4%的骨髓瘤細胞能在脾臟形成克隆，這些骨髓瘤細胞與通常造血細胞一樣，只有少量的細胞能形成克隆，這些能形成克隆的骨髓瘤細胞很可能就是骨髓瘤干細胞。
當(dāng)前腫瘤治療的目的是盡可能殺死所有腫瘤細胞，認為每個腫瘤細胞都有無限增殖能力，如果腫瘤體積縮小認為治療方案有效。但實際上大部分腫瘤經(jīng)過一段時間緩解期后又復(fù)發(fā)。根據(jù)干細胞理論，這種傳統(tǒng)的治療方法并沒有將腫瘤干細胞完全殺死，仍具有無限增殖能力。越來越多的學(xué)者提出腫瘤治療應(yīng)該針對腫瘤干細胞，即使腫瘤體積沒有縮小，但由于其他細胞增殖能力有限，腫瘤將逐漸退化萎縮，也許人類能夠真正治愈腫瘤。

中科眾安 | 科學(xué)家們在抗腫瘤研究領(lǐng)域取得的新成果

本文中，我整理了科學(xué)家們近年來在抗腫瘤研究中取得的新成果，與大家一起學(xué)習(xí)！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上的研究報告中，來自德州農(nóng)工大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，人類基因STING（干擾素基因的刺激子）的一小片段或是治療自身免疫性疾病和癌癥的關(guān)鍵。文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，一種特定的蛋白質(zhì)基序或能幫助科學(xué)家們開發(fā)新型藥物，來抑制引發(fā)自身免疫性障礙的人類機體未知免疫反應(yīng)。

STING是一種特殊的蛋白質(zhì)，其能在人類和其它動物機體中發(fā)送免疫反應(yīng)的信號，文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種名為PLPLRT/SD的蛋白質(zhì)基序，其是STING蛋白質(zhì)末端附近的短鏈氨基酸序列，在開啟機體免疫系統(tǒng)功能抵御病毒感染上扮演著至關(guān)重要的角色。TBK1是一種與多種疾病發(fā)病相關(guān)的蛋白激酶，比如額顳葉癡呆、某些癌癥和諸如狼瘡等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我們在蛋白質(zhì)STING中鑒別出了一種短鏈序列，其能夠招募并激活TBK1，從而開啟機體自身的免疫反應(yīng)。

【2】Sci Rep：重磅！一種新型藥物或能調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)來有效抵御腫瘤攻擊

doi：10.1038/srep25311

一項發(fā)表在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自日本慶應(yīng)大學(xué)研究人員通過研究表示，通過刺激患者機體的免疫系統(tǒng)，一種用來治療血液障礙的藥物或有望幫助阻斷多種類型實體瘤的生長。這種名為5-aza-CdR的藥物當(dāng)前被用來治療會誘發(fā)白血病的血液障礙，其能抑制DNA甲基化，從而抑制酶類對基因組DNA進行化學(xué)修飾，諸如這樣的修飾會改變控制多種關(guān)鍵細胞功能的基因的表達，包括細胞生長和生存等。

如今有些研究發(fā)現(xiàn)，諸如5-aza-CdR的甲基化抑制劑還能被用來治療其它類型的癌癥，這些效應(yīng)或許歸因于藥物能再度激活腫瘤抑制基因的表達，但其中所涉及的具體分子機制研究人員并不是很清楚。這項研究中，研究人員Yoshimasa Saito及其同事開始通過研究闡明藥物5-aza-CdR的工作原理，首先他們評估了5-aza-CdR對腸癌小鼠模型的治療效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠抑制大約三分之一的腫瘤進行生長，而且接受該藥物治療的小鼠相比沒有接受治療的小鼠而言機體中腫瘤的尺寸趨于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T細胞來有效抵御癌癥

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，來自美國弗吉尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，或能重新激活因抵御癌癥而耗盡的T細胞的功能，相關(guān)研究刊登于國際雜志Science Immunology上。文章中，研究人員闡明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降對T細胞所產(chǎn)生的影響，以及如何繞過該影響給機體免疫系統(tǒng)“充電”。

此前研究結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)有時無法有效抵御癌變的腫瘤組織，因為當(dāng)腫瘤浸潤性的淋巴細胞（TILs）攻擊腫瘤組織時常常會失去能量，疲憊的T細胞或許就無法有效殺滅癌細胞，從而就會使得腫瘤組織不斷增殖，研究者認為，T細胞或許會因饑餓的腫瘤細胞奪走葡萄糖而變得“無精打采”，這項研究中，他們就找到了一種新方法來克服這種問題，從而讓TILs能夠有效攻擊癌癥。

【4】Nat Cell Biol：鑒別出幫助機體抵御癌癥的特殊“染色體掃描儀”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，來自丹麥哥本哈根大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究鑒別出了修復(fù)人類DNA嚴(yán)重損傷的一種新型機制，相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature Cell Biology上，研究者指出，細胞中的這種特殊“掃描儀”能夠決定無瑕疵的DNA修復(fù)過程是否被開啟。

對于DNA的嚴(yán)重損傷而言有兩種基本的修復(fù)系統(tǒng)，但僅有一種修復(fù)系統(tǒng)是無瑕疵的，如果該系統(tǒng)無法正常發(fā)揮功能就會增加DNA損傷后機體患癌的風(fēng)險；我們都知道，BRCA基因的突變會誘發(fā)遺傳性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我們闡明了細胞開啟修復(fù)嚴(yán)重DNA損傷的“完美系統(tǒng)”（flawless system）的分子機制，其能夠保護機體免于癌癥發(fā)生。

【5】NEJM：個體化癌癥療法或幫助抵御腫瘤對靶向藥物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驅(qū)動腫瘤生長的遺傳突變的藥物為多種嚴(yán)重癌癥的治療帶來了革命性的變革，但很多時候，腫瘤都會對藥物產(chǎn)生耐受性，而且腫瘤經(jīng)常是通過產(chǎn)生新的突變來促進耐藥性的出現(xiàn)，這就需要科學(xué)家們不斷開發(fā)更有潛力的藥物來克服耐藥性的腫瘤，近日一項發(fā)表在NEJM上的研究論文中，來自麻省總醫(yī)院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測了肺癌患者對藥物的耐受性進化情況，當(dāng)耐受性促進第三代靶向療法的開發(fā)時，新的突變就會恢復(fù)癌癥細胞對第一代靶向療法的反應(yīng)。

Alice Shaw博士說道，對于很多使用第一代抑制劑藥物復(fù)發(fā)的腫瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潛在且具有選擇性的新一代抑制劑療法或許對于治療患者更為有效，然而對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥經(jīng)常會對并不是那么強大的抑制劑產(chǎn)生耐受性，而且通常是通過產(chǎn)生新的突變來促進對新一代抑制劑的耐藥性，而對老一代的抑制劑變得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫細胞刺激身體攻擊腫瘤的癌癥療法，可以通過一種增強其功能的分子得到改善。對老鼠的研究發(fā)現(xiàn)，改進后的療法產(chǎn)生了強大的抗癌免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了腫瘤縮小。初步實驗表明，這種分子對人體細胞有類似的作用，并可能促進癌癥治療的成功。這種被稱為LL-37的分子是人體對感染的自然反應(yīng)，有助于殺死有害的細菌和病毒。

近日，來自愛丁堡大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它還影響免疫細胞，增強它們的功能。特別是這種分子增強了特定細胞的功能，這些細胞負責(zé)啟動被稱為樹突狀細胞的靶向免疫反應(yīng)。樹突狀細胞已被用于癌癥治療，因為它們可以觸發(fā)其他免疫細胞識別和攻擊腫瘤。這種方法通常包括取患者自身細胞的樣本，在實驗室特殊條件下培養(yǎng)，然后再注入患者體內(nèi)。這一過程成本高昂，而且由于難以制備足夠數(shù)量的樹突狀細胞而受阻，這些細胞具有用于治療的正確特性。

【7】PNAS：抗腫瘤細胞如何治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

膠質(zhì)母細胞瘤是一種無法治愈的腦腫瘤，通常與表皮生長因子受體（EGFR）的突變有關(guān)。在膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的主要EGFR突變，稱為EGFRvIII，用大約20年前由路德維希癌癥研究所開發(fā)的抗體mAb806進行治療，但其作用機制尚不清楚。與斯德哥爾摩大學(xué)（瑞典）和加州大學(xué)圣地亞哥分校合作，生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員已經(jīng)揭示了這種抗體如何作用于突變的EGFR，從而大大擴展了它的應(yīng)用范圍。

該研究發(fā)表在PNAS期刊上，為癌癥的新療法鋪平了道路。該工作的結(jié)果表明，與先前認為的相反，mAb806可用于治療許多攜帶EGFR突變的腫瘤，而不僅僅用于特定突變。此外，科學(xué)家已經(jīng)證明，即使EGFR未發(fā)生突變，也可以對其進行治療，以使其對mAb806治療敏感。 “這一發(fā)現(xiàn)奠定了抗EGFR聯(lián)合治療與抗體和激酶抑制劑的合理基礎(chǔ)，而不是”盲目測試“它們，正如迄今為止所做的那樣，”IRB巴塞羅那分子模擬和生物信息學(xué)實驗室負責(zé)人Modesto Orozco說。以前的研究報道，mAb806識別通常隱藏的EGFR區(qū)域。在攜帶EGFRvIII的某些腫瘤中，已經(jīng)除去了一半的受體，使得該區(qū)域變得可接近，從而允許抗體的治療用途。研究人員現(xiàn)已證明，EGFR上的許多不同突變改變了受體的形狀，使mAb806能夠檢測到這個“隱藏”區(qū)域。

【8】Nat Commun：諸如蘋果和茶葉等富含黃酮類化合物的食物或能保護機體抵御癌癥和心臟病發(fā)生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自伊迪斯科文大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，攝入富含黃酮類化合物的食物（比如蘋果和茶葉）或能幫助機體有效抵御癌癥和心臟病，尤其是對于吸煙者和重度飲酒者。

這項研究中，研究人員在23年間評估了53048名丹麥人的飲食狀況，他們發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性攝入適量或大量富含黃酮類化合物食物（植物性食物和飲料中的黃酮類化合物）的人群或許并不太會因癌癥或心臟病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士說道，攝入富含黃酮類化合物食物的人群死亡風(fēng)險較低，對于那些因吸煙及每天飲用兩種以上標(biāo)準(zhǔn)酒精飲料而患慢性疾病風(fēng)險較高的人群而言，這種保護性效應(yīng)似乎是最強的。

【9】JEM：首次直觀地觀察到CAR-T細胞抵御血液癌癥的過程

doi：10.1084/jem.20182375

當(dāng)癌癥從機體免疫系統(tǒng)中逃逸時，我們的防御系統(tǒng)就會變得無能為力無法有效抵御癌癥，嵌合抗原受體T細胞（CAR T細胞）或許就能展現(xiàn)出一種潛在的免疫療法，其能有效應(yīng)對腫瘤，但某些患者疾病的復(fù)發(fā)往往給當(dāng)前的療法提出了巨大挑戰(zhàn)，近日，來自巴斯德研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究鑒別出了CAR T細胞的精確功能，或能優(yōu)化未來癌癥的治療手段，相關(guān)研究刊登于國際雜志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌癥的其中一種策略基于對患者自身的T淋巴細胞進行修飾來使其能夠識別腫瘤細胞所表達的CD19靶點分子，從而就能有效清除癌細胞，臨床試驗證明這種方法是非常有效的，因此這種療法常常用來治療成年和兒童血液癌癥患者，但其中有些患者的癌癥會復(fù)發(fā)，為了能夠改善療法的有效性，這項研究中研究人員闡明了CAR T細胞的精細化工作機制。

【10】Nat Commun：腸道微生物組或能指揮機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的科學(xué)家們通過研究闡明了腸道微生物組和機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥能力之間的因果關(guān)聯(lián)，文章中，研究者鑒別出了11種細菌，其能激活小鼠的機體免疫系統(tǒng)并減緩黑色素瘤的進展，此外研究者還闡明了一種未折疊蛋白反應(yīng)（UPR，unfolded protein response）的關(guān)鍵作用，UPR是一種能維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的細胞信號通路，研究人員在對免疫檢查點療法產(chǎn)生反應(yīng)的黑色素瘤患者機體中常常能觀察到UPR水平的下降，這或許就能揭示對病人分層的潛在標(biāo)志物。

研究者Thomas Gajewski說道，免疫療法能夠延長很多癌癥患者的壽命，通過研究患者對療法產(chǎn)生反應(yīng)和耐受的分子機制，我們就能夠擴大因化療而受益患者的數(shù)量。這項研究中我們建立了微生物組和抗腫瘤免疫力之間的關(guān)聯(lián)，同時揭示了UPR在這一過程中扮演的關(guān)鍵角色，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助研究人員對接受選擇性檢查點抑制劑療法的黑色素瘤患者進行分類。

本文地址:http://www.soujuw.cn/jiankang/300122.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：602607956@qq.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: JCB：CRISPR-Cas9系統(tǒng)在···

下一篇: 屠呦呦團隊：青蒿中還有其他抗瘧成分