晚期黑色素瘤患者福音,,通用癌癥疫苗研究重要突破

晚期黑色素瘤患者福音,,通用癌癥疫苗研究重要突破

德國(guó)一個(gè)研究小組利用免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染的反應(yīng)開(kāi)發(fā)出一種納米粒子RNA疫苗，并在實(shí)驗(yàn)鼠和3位晚期黑色素瘤患者身上成功誘發(fā)了抗癌免疫反應(yīng)。該研究為通用癌癥疫苗的出現(xiàn)鋪平了道路，有望讓癌癥免疫療法成為現(xiàn)實(shí)。

這項(xiàng)發(fā)表在最新一期《自然》雜志上的研究，介紹了一種通過(guò)調(diào)整機(jī)體免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗癌癥的方法。其核心是一種由RNA-脂質(zhì)復(fù)合物組成的疫苗。這種疫苗通過(guò)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)，目標(biāo)是一種被稱(chēng)為樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞。

德國(guó)美茵茨大學(xué)的尤格·薩赫和他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)整納米微粒的電荷，讓這些RNA攜帶輕微的負(fù)電荷就足以讓它們針對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞。RNA-脂質(zhì)復(fù)合物能把RNA用脂類(lèi)膜完全包裹起來(lái)，以保護(hù)其不被身體降解。與此同時(shí)，這種脂質(zhì)物質(zhì)還能把RNA藥物導(dǎo)向需要去的地方，幫助它們被樹(shù)突狀細(xì)胞、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓中的巨噬細(xì)胞吸收，之后這些RNA會(huì)被翻譯成癌癥特異性的抗原。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種疫苗在多個(gè)小鼠腫瘤模型中可以誘發(fā)一個(gè)強(qiáng)烈的抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，并產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)力的α型干擾素對(duì)癌癥的發(fā)展產(chǎn)生排斥反應(yīng)。該結(jié)果在人類(lèi)臨床實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。該疫苗第一期臨床劑量遞增試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，3個(gè)黑色素瘤患者接受了低劑量疫苗后，表現(xiàn)出了強(qiáng)有力的α型干擾素和抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。

研究人員稱(chēng)，由于幾乎所有基于蛋白的抗原都可以通過(guò)RNA進(jìn)行編碼，這種納米疫苗具備成為通用癌癥疫苗的潛力。這項(xiàng)研究意味著，通用癌癥疫苗研究終于邁出關(guān)鍵一步。

所謂通用癌癥疫苗，一夫當(dāng)關(guān)便能對(duì)付所有的癌癥，功在當(dāng)代，利在千秋。目前正在研發(fā)或已經(jīng)上市的癌癥疫苗，幾乎都是僅針對(duì)特定類(lèi)型的，還不存在對(duì)所有類(lèi)型癌癥都起效果的通用疫苗。德國(guó)的這項(xiàng)新研究現(xiàn)已表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)，但還需要展開(kāi)更多的臨床實(shí)驗(yàn)，何況規(guī)?；a(chǎn)這種納米粒子也非易事。只可以說(shuō)，在通用癌癥疫苗的備選者中，它很有前途。

抗癌新藥「多西他賽」獲批，是癌癥晚期患者新曙光嗎?

什么是癌癥？事實(shí)上，在醫(yī)學(xué)上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一類(lèi)。相對(duì)應(yīng)的，起源于間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱(chēng)為肉瘤。有少數(shù)惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說(shuō)的“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤。癌癥具有細(xì)胞分化和增殖異常、生長(zhǎng)失去控制、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性等生物學(xué)特征，其發(fā)生是一個(gè)多因子、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，分為致癌、促癌、演進(jìn)三個(gè)過(guò)程，與吸煙、感染、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、不合理膳食、遺傳因素密切相關(guān)。

那么，什么是多西他賽？

多西他賽原研由賽諾菲開(kāi)發(fā)，是紫杉醇的一種化學(xué)合成衍生物，主要用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等，相較于紫杉醇，該藥大大提高了親水性，降低了不良反應(yīng)，峰值銷(xiāo)售額達(dá)21.8億歐元。事實(shí)上，多西他賽注射液是抗腫瘤類(lèi)植物藥，與為一類(lèi)藥。主要作用于微管蛋白，加強(qiáng)聚合、抑制降解，形成穩(wěn)定的維管束，從而干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。在1996年的時(shí)候，F(xiàn)DA也是第一次批準(zhǔn)此藥用于治療晚期乳腺癌，后來(lái)逐步擴(kuò)大到卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、激素難治性前列腺癌、頭頸癌等。除此之外，多西他賽注射液對(duì)胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定療效。

事實(shí)上，多西他賽是通過(guò)血液進(jìn)入肝臟，在肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450亞型酶3A4型（CYP3A4）酶的作用下與蛋白結(jié)合。值得一提的是，70%以上的藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，再通過(guò)膽汁和腸道中的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)以糞便的形式排出體外，另有10%從尿液中排出，僅少數(shù)以原型排出。多西他賽通過(guò)抑制DNA的復(fù)制，達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞的效果，在乳腺癌，肺癌，婦科惡性腫瘤當(dāng)中，能夠取得比較好的療效，可以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，能夠使晚期的患者延長(zhǎng)生存期，提高患者的生活質(zhì)量。

不過(guò)，雖然多西他賽注射液的功效很好，但是在進(jìn)行化療的時(shí)候，其實(shí)也是有一些副作用的，其不良反應(yīng)主要有以下幾點(diǎn)：

第一個(gè)副作用是骨髓抑制；第二個(gè)副作用是過(guò)敏反應(yīng)；第三個(gè)副作用是體液潴留包括水腫；第四個(gè)副作用是可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)；第五個(gè)副作用是心血管副反應(yīng)，比如低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發(fā)生；第六個(gè)副作用是脫發(fā)、無(wú)力、黏膜炎、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應(yīng)。

靠「病毒」執(zhí)行免疫療法！讓皮膚黑色素瘤患者存活期延長(zhǎng)1倍

「惡性黑色素瘤」是皮膚癌中，預(yù)后最不好、致死率最高的，如果長(zhǎng)期暴露在紫外線下，就可能產(chǎn)生黑色素沉積的變化。但黑色素瘤過(guò)去都采取手術(shù)切除的方式，不但影響外觀，還可能造成淋巴回流不良、水腫等問(wèn)題，新型的免疫療法就成了另一種選擇。 皮膚黑色素瘤

亞洲人的惡性黑色素瘤最常見(jiàn)在腳趾甲下，尤其是大腳趾，但只要是身體任何地方的色素、即使是從小就有的痣產(chǎn)生變化，像是外觀不對(duì)稱(chēng)、邊緣不規(guī)則、非圓形、顏色改變或不均勻、大小超過(guò)0.6公分、產(chǎn)生潰瘍或容易流血，就可能是皮膚癌。

惡性黑色素瘤很可能往周?chē)つw、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，所以多半會(huì)在早期發(fā)現(xiàn)時(shí)就進(jìn)行手術(shù)切除，依照癌細(xì)胞的侵入程度，決定切除的范圍大小。

而避免轉(zhuǎn)移的「淋巴結(jié)手術(shù)」也是重點(diǎn)，只要腫瘤侵犯到真皮層，就必須處理，但切除后， 可能造成淋巴中的組織液回流不良，形成上、下肢水腫，手臂或腿部僵硬、不靈活，甚至產(chǎn)生皮膚潰瘍或反復(fù)蜂窩性組織炎。

揭開(kāi)癌細(xì)胞的「假面」

晚期黑色素瘤使用化療時(shí)，腫瘤客觀反應(yīng)率（腫瘤緩解的比例）只有15.3％，有效時(shí)間只有5~7個(gè)月，使用標(biāo)靶藥物可以將無(wú)惡化時(shí)間延長(zhǎng)到9~11個(gè)月。但如果將免疫療法加入化療、作為第一線療法，存活期延長(zhǎng)到11個(gè)月，單獨(dú)使用免疫藥物，無(wú)論是存活率、反應(yīng)率都比傳統(tǒng)療法來(lái)得好。

免疫系統(tǒng)是經(jīng)由T細(xì)胞辨識(shí)外來(lái)抗原，進(jìn)而消滅侵入的病菌，黑色素瘤就屬于細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生突變的類(lèi)型，所以免疫細(xì)胞可以尋找到陌生的抗原。 但正常細(xì)胞上的「免疫檢查點(diǎn)PD-L1」，可以取消T細(xì)胞的毒性，以免自己被攻擊，而癌細(xì)胞也會(huì)發(fā)展出PD-L1，所以到后期越來(lái)越難治。

目前使用的免疫療法，則多用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，來(lái)破除癌細(xì)胞跟PD-L1的連結(jié)，讓T細(xì)胞可以正確攻擊，達(dá)到啟用自身免疫系統(tǒng)的效果。

讓病毒激發(fā)免疫系統(tǒng)

2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)中，提出針對(duì)黑色素瘤的「病毒療法」，當(dāng)時(shí)主要是以改造過(guò)的病毒來(lái)攻擊癌細(xì)胞，可以對(duì)癌細(xì)胞造成有效的裂解。 但這種做法等于是「送一支孤軍去打敵人」，所以近幾年的醫(yī)學(xué)發(fā)展，慢慢傾向「以病毒 *** 免疫系統(tǒng)來(lái)作戰(zhàn)」。

這一類(lèi)病毒被稱(chēng)為「溶瘤病毒」，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室的基因改造，它們變成可以感染、并殺死癌細(xì)胞的病毒，在病毒本身死亡后，還可以激發(fā)身體的免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

另外，在腫瘤中，有時(shí)候也可以發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被癌細(xì)胞「浸潤(rùn)」的淋巴細(xì)胞，就稱(chēng)為 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞經(jīng)過(guò)培養(yǎng)后，可以對(duì)癌細(xì)胞有良好的攻擊效果，如果同時(shí)透過(guò)施打激發(fā)免疫系統(tǒng)的「白血球介素」，就能達(dá)到攻擊癌細(xì)胞的目標(biāo)。

不過(guò)免疫療法還是有副作用，會(huì)對(duì)一般人有「感冒癥狀」，出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉酸痛、發(fā)炎等免疫反應(yīng)，但對(duì)于有免疫疾病的人，幾乎不能使用，不然會(huì)造成嚴(yán)重的過(guò)敏現(xiàn)象，反而有問(wèn)題。

癌癥疫苗或?qū)?wèn)世，是不是意味著癌癥被攻克?

癌癥是困擾我們?nèi)祟?lèi)的一種疾病，也是很多家庭的痛，哪怕我們傾盡家財(cái)也不一定能夠挽回飽受癌癥困擾的親人的生命。如果我們能夠像預(yù)防乙肝、天花、HPV一樣，研制出疫苗預(yù)防癌癥就好了。因此《衛(wèi)報(bào)》（guardian）報(bào)道的“2030年前癌癥疫苗可能問(wèn)世”無(wú)疑是一條爆炸性的新聞。

但即使癌癥疫苗問(wèn)世，也并不意味著癌癥被攻克了。下面我將簡(jiǎn)單地介紹一下這家有可能發(fā)明癌癥疫苗的BioNTech和疫苗的原理，并說(shuō)明疫苗產(chǎn)生并不意味癌癥被攻克的三點(diǎn)理由（費(fèi)用高昂、癌細(xì)胞種類(lèi)多、體質(zhì)因人而異）。

新聞報(bào)道截圖

一、??德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech

BioNTech是一家德國(guó)生物科技公司，一度是歐洲最大的生物技術(shù)獨(dú)角獸（比喻實(shí)力非凡）。早在新冠疫情爆發(fā)之前，它就一直致力于研究mRMA癌癥疫苗，后又和美國(guó)的輝瑞合作研發(fā)生產(chǎn)了mRNA新冠疫苗。而新冠疫苗的研發(fā)又加速了癌癥疫苗的研發(fā)。

BioNTech的兩位創(chuàng)始人，接受采訪的視頻

圖雷利（?zlem Türeci，該公司創(chuàng)始人之一）表示可采取新冠疫苗相同的方法來(lái)啟動(dòng)人類(lèi)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，來(lái)尋找具有破壞性的癌細(xì)胞，進(jìn)而去除癌細(xì)胞。癌癥疫苗不攜帶識(shí)別病毒的代碼，而是包含癌癥抗原的遺傳指令，癌細(xì)胞可通過(guò)這種相同的方式被摧毀。

二、癌癥疫苗的原理

癌癥疫苗也叫mRNA疫苗，就是通過(guò)向人體注射特定的mRNA的方式，讓人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如果在未來(lái)遇到突變的癌細(xì)胞，身體的免疫機(jī)制會(huì)快速做出反應(yīng)，把還沒(méi)來(lái)得及壯大擴(kuò)散的癌細(xì)胞消滅。如果能夠在早期被免疫細(xì)胞識(shí)別并消滅，就不會(huì)形成癌癥了。

打個(gè)比方，把癌細(xì)胞比作步入歧途、天賦異稟的人，打了疫苗就等于把這樣的人的通緝令貼滿(mǎn)了世界的每個(gè)角落，那么它一出現(xiàn)就會(huì)被圍捕。癌細(xì)胞是由正常的細(xì)胞變異產(chǎn)生的，它們的分化、分裂能力強(qiáng)，發(fā)展下線、壯大組織的能力同樣出眾，因此消滅癌細(xì)胞得趁早。它們表面有正常細(xì)胞沒(méi)有的蛋白質(zhì)，也可以說(shuō)是反派特有的標(biāo)志。注射了疫苗后，就能批量生產(chǎn)這種蛋白質(zhì)，讓免疫細(xì)胞們都長(zhǎng)長(zhǎng)見(jiàn)識(shí)，下次遇到癌細(xì)胞的時(shí)候，就知道該怎么辦了。

在這里做一個(gè)不算特備專(zhuān)業(yè)的科普，mRNA可以說(shuō)是蛋白質(zhì)的模具（生產(chǎn)工具），它們?cè)诩?xì)胞中會(huì)通過(guò)生物反應(yīng)，將肽轉(zhuǎn)變成蛋白質(zhì)。mRNA不同，那么生產(chǎn)出來(lái)的蛋白質(zhì)也不同。癌癥疫苗中的mRNA是小分子，可以進(jìn)入人體細(xì)胞并生產(chǎn)癌細(xì)胞表面特有的蛋白質(zhì)（這種蛋白質(zhì)是不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生危害的）。這種蛋白質(zhì)能夠激活我們的免疫系統(tǒng)，如果有細(xì)胞想不開(kāi)變成癌細(xì)胞的話，那它就會(huì)被會(huì)被快速識(shí)別出來(lái)，并被消滅。

三、疫苗問(wèn)世并不意味癌癥被攻克

如果癌癥疫苗真的問(wèn)世了，我們還是會(huì)很高興的，畢竟可以預(yù)防癌癥了，但這并不意味著癌癥被攻克了。我認(rèn)為癌癥被攻克，并不是少數(shù)富人可以通過(guò)注射癌癥疫苗，不會(huì)患癌，而是大部分的人都打得起疫苗，讓癌癥成為罕見(jiàn)病。只有得癌癥像得天花那樣不常見(jiàn)了，那才叫被克服。下面具體闡述一下即使疫苗問(wèn)世，也不意味著癌癥沒(méi)被攻克的理由。

1.費(fèi)用高昂

眾所周知，治療癌癥的費(fèi)用很高。令人難過(guò)的是，很多人得了癌癥治不好，就算傾其所有，也沒(méi)辦法治愈。我外公和奶奶分被是得肺癌和乳腺癌去世的，所以我曾經(jīng)很希望能有癌癥疫苗。等到現(xiàn)在癌癥疫苗誕生有眉目的時(shí)候，我突然意識(shí)到了一點(diǎn)——就算它早二十幾年問(wèn)世，我患癌癥走了的親人，有可能會(huì)以同樣的方式去世。因?yàn)橐呙鐑r(jià)格高昂。

癌癥疫苗是mRNA疫苗，不同于蛋白質(zhì)疫苗，它的生產(chǎn)更難，成本也更高。而且大家對(duì)癌癥疫苗的需求很大，有條件的話，相信大家都想打。供不應(yīng)求，也會(huì)導(dǎo)致價(jià)格高昂。如果癌癥疫苗問(wèn)世了，那么它可能會(huì)長(zhǎng)時(shí)間處于有價(jià)無(wú)市的情況。

其實(shí)我們可以類(lèi)比一下九價(jià)的，它問(wèn)世這么多年了，照樣很搶手。從某種程度上來(lái)說(shuō)九價(jià)疫苗也是一種癌癥疫苗，通過(guò)預(yù)防引起癌癥的HPV病毒，從而預(yù)防某些癌癥。九價(jià)疫苗的價(jià)格不算低的，癌癥疫苗的生產(chǎn)成本擺在那里，價(jià)格會(huì)只高不低。有的網(wǎng)友推測(cè)可能要幾十萬(wàn)，也有網(wǎng)友說(shuō)可能要上百萬(wàn)。就算是十萬(wàn)，也有人會(huì)因?yàn)樯岵坏没蛏罾щy不去打。除非像接種牛痘一樣，人人免費(fèi)，癌癥疫苗才算被普及，這才算離攻克癌癥更進(jìn)一步。（估計(jì)得很長(zhǎng)時(shí)間）

2.癌癥種類(lèi)多

除了指甲和毛發(fā)以外，我們身體的各個(gè)部分都有可能會(huì)得癌癥。癌細(xì)胞的種類(lèi)很多，如果癌細(xì)胞疫苗只能針對(duì)特定的幾種癌細(xì)胞的話，接種的意義就變小了。而且只防特定的幾種，也就不能意味著癌癥被攻克了。

BioNTech表示：因?yàn)闃?gòu)成腫瘤的癌細(xì)胞中可能含有多種不同的蛋白質(zhì)，使得制造針對(duì)所有癌細(xì)胞而不針對(duì)健康組織的疫苗變得極其困難。

制造能夠預(yù)防所有癌細(xì)胞的疫苗非常困難。比如說(shuō)有的癌細(xì)胞是戴紅帽子的人，而有的癌細(xì)胞是穿綠色披風(fēng)的人，還有的癌細(xì)胞品味獨(dú)特，那么只針對(duì)紅帽子或者綠披風(fēng)肯定不行。要是發(fā)明的疫苗針對(duì)有手有腳的人的話，確實(shí)可以把癌細(xì)胞一網(wǎng)打盡，但正常細(xì)胞也躺槍了。

正在分裂的癌細(xì)胞

個(gè)人感覺(jué)BioNTech公司未來(lái)問(wèn)世的癌癥疫苗是針對(duì)特定的癌細(xì)胞的，比如說(shuō)他們一直在研究的黑色素瘤細(xì)胞。這樣的疫苗確實(shí)可以預(yù)防一些癌癥，但離癌癥被攻克還有很長(zhǎng)的路要走。（有生物醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)人員向媒體解釋稱(chēng)，這里的癌癥疫苗與HPV疫苗不同，沒(méi)有預(yù)防功能，只能用于治療。如果只有治療效果的話，那離攻克就要有更長(zhǎng)的路要走了。）

3.體質(zhì)因人而異

從原理上來(lái)說(shuō)，癌癥疫苗是通過(guò)喚醒人體免疫的方式來(lái)防止癌癥的，這和大部分傳染病疫苗的原理是一樣的。

但是有的人就算接種了疫苗也有可能會(huì)患病，因?yàn)轶w質(zhì)不同。而有的人則會(huì)因?yàn)轶w質(zhì)不適合接種疫苗。因此就算能夠免疫所有癌癥的疫苗問(wèn)世，且免費(fèi)給大家打，那癌癥也還是有可能發(fā)生的。而且癌細(xì)胞和正常細(xì)胞有很多相似之處，因此針對(duì)癌細(xì)胞的疫苗對(duì)身體產(chǎn)生不良反應(yīng)的概率會(huì)更大，就算免費(fèi)，我們的體質(zhì)很可能會(huì)不允許我們接種。

雖然癌癥疫苗的問(wèn)世，并不意味則癌癥被攻克了。但是它的問(wèn)世，對(duì)于我們?nèi)祟?lèi)來(lái)說(shuō)，還是有非凡的意義。它如果問(wèn)世了，那么地位將不亞于歷史上任何發(fā)明的成就。如果它能夠早日被發(fā)明并被普及的，就算我們這一輩的人沒(méi)法攻克癌癥，但也許我們的子孫可以擺脫癌癥的陰影。

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