靶向癌癥相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫療法新突破

靶向癌癥相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫療法新突破

長期以來，科學(xué)家們一直在尋找TAM表面特有的細(xì)胞標(biāo)記物，最近，一類叫做“MARCO”的清道夫受體被發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中高量表達(dá)。然而，表達(dá)這一受體的細(xì)胞類型以及該受體的生物學(xué)功能至今仍不清楚。

腫瘤免疫療法是近年來能夠與傳統(tǒng)放療、化療結(jié)合使用的新型抗腫瘤治療手段。一些免疫調(diào)節(jié)因子，主要是單克隆抗體，既可以作為單一的治療手段，也能夠起到調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用。

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)十分復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，它能夠提供適宜的環(huán)境促進(jìn)腫瘤的生長與惡化。其中既有調(diào)節(jié)性的淋巴細(xì)胞，也有調(diào)節(jié)性的髓系細(xì)胞，比如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。TAM能夠通過阻斷抗腫瘤免疫反應(yīng)，以及分泌促進(jìn)血管增生與EMT過程的因子，起到促進(jìn)腫瘤惡化的作用。TAM的免疫抑制活性主要取決于其特殊的酶活性以及分泌的一些抗炎癥因子，例如IL-10以及TGF-beta。

長期以來，科學(xué)家們一直在尋找TAM表面特有的細(xì)胞標(biāo)記物，最近，一類叫做“MARCO”的清道夫受體被發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中高量表達(dá)。然而，表達(dá)這一受體的細(xì)胞類型以及該受體的生物學(xué)功能至今仍不清楚。

為了研究這一問題，來自瑞典Karolinska研究所的課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《cell reports》雜志上。

首先，作者分別利用小鼠乳腺癌，黑色素瘤以及大腸癌疾病模型進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤的基質(zhì)環(huán)境中存在的M2巨噬細(xì)胞表面大量表達(dá)MARCO受體。

隨后，作者將BMDM與腫瘤培養(yǎng)上清或者分泌的細(xì)胞因子進(jìn)行共培養(yǎng)，他們發(fā)現(xiàn)這種刺激能夠引發(fā)巨噬細(xì)胞向TAM的表型轉(zhuǎn)變，同時(shí)伴隨MARCO的表達(dá)量的上升。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了上述結(jié)果。

之后，作者通過向乳腺癌小鼠注射MARCO特異性單克隆抗體，結(jié)果顯示：該處理能夠明顯抑制腫瘤的生長以及惡化。該抗體與CTLA-4抗體聯(lián)合使用能夠提高CTLA-4治療的效果。

進(jìn)一步，作者通過研究發(fā)現(xiàn)，MARCO抗體阻斷引發(fā)的腫瘤生長抑制效應(yīng)依賴于細(xì)胞表面的FcR。

最后，作者通過對(duì)人體的三陰性乳腺癌進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)該癌癥的微環(huán)境中也分布著大量的表達(dá)MARCO的TAM，進(jìn)一步驗(yàn)證了在小鼠水平做出的結(jié)果。

晚期肺癌還有藥救嗎？免疫三代組合療法新突破

肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，還有救嗎？肺癌是國人10大癌癥中死亡率最高、最容易轉(zhuǎn)移的癌癥，一旦轉(zhuǎn)移，會(huì)令患者恐慌不已，只能寄托免疫治療延長壽命。但是臨床也發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)藥物的整體反應(yīng)率很低，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者無緣使用。所幸，現(xiàn)今透過免疫治療藥物的搭配，包括：免疫加標(biāo)靶與化療，已經(jīng)可以提升治療效果。

肺癌是國人10大癌癥中死亡率最高、最容易轉(zhuǎn)移的癌癥，一旦轉(zhuǎn)移，會(huì)令患者恐慌不已，只能寄托免疫治療延長壽命。

56歲的鈺琪，2年前因右肺腫瘤確診為非特定基因變異類型的晚期肺癌，屬于典型的「標(biāo)靶孤兒」，手術(shù)后主要靠化學(xué)治療控制病情。原本以為開完刀、打完化療就能控制，沒想到前陣子肺癌復(fù)發(fā)且轉(zhuǎn)移至左肺。只好把希望寄托在免疫治療，盼望能救命，但是，經(jīng)過檢測生物標(biāo)記檢測PD-L1，表現(xiàn)量卻是0。一般如果PD-1反應(yīng)率高，使用免疫療法的存活率也比較高。因此令患者恐慌不已，擔(dān)心自己無藥可救。

臺(tái)灣臨床腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)理事長高尚志表示，免疫治療是利用免疫檢查點(diǎn)藥物喚醒患者自身免疫系統(tǒng)，正確辨識(shí)并進(jìn)而攻擊癌細(xì)胞，其最大的特點(diǎn)是一旦腫瘤對(duì)此藥物有所反應(yīng)，就會(huì)產(chǎn)生「長尾效應(yīng)」。

突破肺癌免疫治療反應(yīng)率：低幫免疫療法找搭檔，是目前國際趨勢

臺(tái)灣臨床腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)理事長高尚志表示，免疫治療是利用免疫檢查點(diǎn)藥物喚醒患者自身免疫系統(tǒng)，正確辨識(shí)并進(jìn)而攻擊癌細(xì)胞，其最大的特點(diǎn)是一旦腫瘤對(duì)此藥物有所反應(yīng)，就會(huì)產(chǎn)生「長尾效應(yīng)」，即使療程結(jié)束，不再使用免疫治療藥物，患者自身的免疫系統(tǒng)仍會(huì)持續(xù)發(fā)揮抗癌作用，延長生命的效果顯著。

然而，研究也發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)藥物的整體反應(yīng)率很低，僅2至3成左右，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者無緣使用。其實(shí)，為了突破肺癌免疫治療反應(yīng)率低的困境，世界各國醫(yī)藥專家投入研究，并一致認(rèn)為幫免疫療法找搭檔，是目前國際趨勢。

癌細(xì)胞“清零”！大爺胃癌晚期，無法手術(shù)，依靠免疫療法重獲新生

01

66歲的李大爺退休后，原本過著和大多數(shù)老年人一樣的休閑生活，但在19年年初出現(xiàn)胃口不佳，時(shí)有反胃惡心等腸胃不適癥狀，體重也莫名其妙掉下來，短短一個(gè)月就瘦了10斤，李大爺?shù)睦习椴煊X異常，但李大爺卻不當(dāng)回事。

半年后，原本140斤的李大爺瘦得只剩下100斤左右，加之腹痛難忍、進(jìn)食困難，才前往浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院胃腸外科就診，最終確診 胃竇癌晚期并已轉(zhuǎn)移到后腹膜淋巴結(jié)和侵犯胰腺， 而這也表明李大爺不適宜立即開刀手術(shù)。

胃腸外科醫(yī)生對(duì)李大爺?shù)牟∏檫M(jìn)行了詳細(xì)的評(píng)估，并建議李大爺采取 免疫療法+化療 的組合治療方式。雖然治療過程中李大爺惡心嘔吐乃至吃不下飯，但值得慶幸的是， 一個(gè)月后體內(nèi)腹膜淋巴結(jié)顯著縮小， 而這也為外科手術(shù)提供了最好的機(jī)會(huì)。

更讓人驚喜的是，手術(shù)切除的腫瘤經(jīng)病理化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)已無癌細(xì)胞殘留，這表明 李大爺體內(nèi)的癌細(xì)胞經(jīng)過免疫療法治療后，已經(jīng)全部被“清零” ，醫(yī)生說這是十分少見的。

如今的李大爺雖仍要服用藥物，但面色不錯(cuò)，聲音更是爽朗，誰也想不到曾倍受胃癌晚期折磨的李大爺竟因免疫療法而重獲新生！

02

《自然》子刊《Nature Medicine》所刊登的一項(xiàng)研究，記錄了一位晚期乳腺癌患者被免疫療法“拯救”的案例。

我們知道，乳腺癌早期確診并積極接受治療，仍有很高的治愈率，但對(duì)于結(jié)構(gòu)工程師Judy來說，她的 乳腺癌卻發(fā)現(xiàn)在晚期 ，檢查時(shí)已出現(xiàn) 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散 的情況，就連肝臟等重要器官上也有 網(wǎng)球般大小的腫瘤 ，這樣病重的Judy難道真的只剩下三個(gè)月的時(shí)間嗎？

美國國家癌癥研究所的免疫專家沒有放棄Judy，他們對(duì)Judy實(shí)施了免疫療法的治療手段，而回輸?shù)絁udy體內(nèi)的900億個(gè)免疫細(xì)胞也發(fā)揮作用，Judy 體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞逐漸縮小甚至完全消失了 ！免疫療法又再一次勝利！

免疫療法的出現(xiàn)徹底改變了全人類對(duì)抗癌的格局，James Allison教授與本庶佑教授在免疫療法上的開拓性的貢獻(xiàn)也幫助他們摘得了 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

免疫療法是實(shí)則上就是通過增強(qiáng)患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)以達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的一種對(duì)抗癌癥的治療手段，雖然早期免疫療法被認(rèn)為是一種偽科學(xué)，但不斷發(fā)展下也成為癌癥病人的新希望。目前免疫療法分為 過繼細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、非特異性免疫激活劑以及癌癥疫苗 這四種。

以免疫療法中的PD-1抑制劑為例 已獲批了17項(xiàng)適應(yīng)證 ，包括肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、等多個(gè)瘤種，尤其對(duì)復(fù)發(fā)以及難治性的癌癥腫瘤治療有突破性的療效。

然而免疫療法不是萬能藥。山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士就曾在第十五屆國際絡(luò)病學(xué)大會(huì)上指出“免疫治療不是萬能神藥，如 有的高齡危重病人根本承受不住 ?！?/p>

免疫療法雖然是治療癌癥的新手段但是仍有局限性，比如免疫療法會(huì)引發(fā)一系列副作用，甚至某些極為微小容易被忽視的副作用可以迅速惡化，比如細(xì)胞因子釋放綜合征會(huì)帶來讓患者出現(xiàn) 嚴(yán)重高熱血壓驟降以及呼吸困難 等危險(xiǎn)。

目前針對(duì)肝癌、肺癌、胃癌等高發(fā)癌癥，我國已經(jīng)上市針對(duì)性的免疫療法藥物，下面為大家介紹一下。

艾瑞卡（PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗） ：中國國家藥品監(jiān)督管理局獲批的首個(gè)獲批 肝癌 適應(yīng)癥的PD-1抑制劑，用于接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。

歐狄沃 （納武利尤單抗注射液） ：國內(nèi)首個(gè)獲批上市的免疫腫瘤（I-O）治療藥物，唯一用于 肺癌 治療的PD-1抑制劑。

歐狄沃 （納武利尤單抗注射液） ：同時(shí)歐狄沃 也是中國國家藥品監(jiān)督管理局獲批的 晚期胃癌 治療的免疫腫瘤藥物，尤其適用于既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者，這是繼非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌之后，中國首個(gè)免疫腫瘤（I-O）藥物歐狄沃在中國獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥。

經(jīng)過了數(shù)十年以及幾代科學(xué)家的不懈努力與研究，才發(fā)現(xiàn)了免疫療法在惡性腫瘤治療上的作用，他們證實(shí)免疫療法并非“偽科學(xué)”，相信未來免疫療法在惡性腫瘤治療上會(huì)取得更加輝煌的進(jìn)展。

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