廣醫(yī)三院孫筱放、唐道林教授連發(fā)多項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞死亡的研究成果

2016年09月10日訊 廣州醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師、廣州婦產(chǎn)科研究所副所長(zhǎng)、廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任孫筱放教授，長(zhǎng)期從事干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和遺傳病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。自2014年唐道林教授從美國(guó)匹茲堡大學(xué)引入廣州醫(yī)科大學(xué)之后，開始與孫筱放教授團(tuán)隊(duì)深入合作，主要從事?lián)p傷相關(guān)模式分子與細(xì)胞死亡分子機(jī)制的研究。雙方緊跟國(guó)際前沿，深入研究了鐵死亡的調(diào)控機(jī)制，先后多次在高影響因子的國(guó)際一流期刊上發(fā)表自噬和鐵死亡研究的系列成果。

2016年3月25日，國(guó)際肝癌研究學(xué)術(shù)期刊《Hepatology》在線發(fā)表了孫筱放教授團(tuán)隊(duì)與唐道林教授的最新研究成果，題為“Metallothionein-1G Facilitates Sorafenib Resistance through Inhibition of Ferroptosis”。研究首次證明了金屬硫蛋白1G（MT-1G）抑制鐵死亡，參與索拉非尼腫瘤耐藥的形成。研究探討自噬和鐵死亡在腫瘤耐藥和遺傳性疾病發(fā)病的機(jī)制，為通過鐵死亡治療腫瘤和遺傳性疾病奠定了理論基礎(chǔ)。

自噬是一種進(jìn)化上保守的降解途徑，可保持體內(nèi)平衡。鐵死亡（Ferroptosis）是一種新型的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，其特征是從積累的鐵產(chǎn)生活性氧和脂質(zhì)過氧化。然而，在基因水平上自噬和鐵死亡之間的關(guān)系，仍不清楚。2016年5月4日在國(guó)際著名期刊《Autophagy》上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，孫筱放教授和唐道林教授帶領(lǐng)的研究小組表明，在纖維母細(xì)胞和癌細(xì)胞中，自噬通過降解鐵蛋白而有助于鐵死亡。Atg5（自噬相關(guān)5）和Atg7的基因敲除或沉默，可限制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，伴隨著較低的細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平，以及脂質(zhì)過氧化。值得注意的是，在鐵死亡中，NCOA4（核受體輔激活因子4）是一種選擇性的運(yùn)載受體，可用于鐵蛋白（即ferritinophagy）的選擇性自噬。同樣，NCOA4的遺傳抑制，可抑制鐵蛋白降解，并抑制鐵死亡。相反，NCOA4的過度表達(dá)可增加鐵蛋白的降解，并促進(jìn)鐵死亡。這些研究結(jié)果，對(duì)于自噬和調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡之間的相互作用，提供了新的見解。

β-地中海貧血，是由β-珠蛋白（HBB）基因中的點(diǎn)突變或小缺失引起的，最終會(huì)導(dǎo)致貧血。制備來自于患者體細(xì)胞的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs），結(jié)合隨后的同源重組為基礎(chǔ)的基因校正，為治療這種疾病提供了新的方法。CRISPR/Cas9是一種基因組編輯工具，因治療人類疾病（特別是遺傳性疾?。┰诳茖W(xué)界引起了轟動(dòng)。2016年9月1日，孫筱放教授和唐道林教授帶領(lǐng)的研究小組在Nature子刊《Scientific Reports》發(fā)表一項(xiàng)研究報(bào)道稱，他們利用CRISPR/Cas9工具校正患者特異性iPSCs中的β-地中海貧血突變，可促進(jìn)體內(nèi)的造血分化。CRISPR/Cas9糾正的iPSC源造血干細(xì)胞（HSCs）被注入非致死量照射的NOD scid-IL2Rg?/? （NSI）小鼠體內(nèi)。在NSI小鼠中，研究人員在造血分化之后在這些HSCs中觀察到了HBB表達(dá)。重要的是，在這些HSCs注入NSI小鼠后的10周時(shí)，研究人員在其肝臟、肺部、腎臟或骨髓中沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤。總而言之，這些研究結(jié)果表明，CRISPR/Cas9成功地糾正了患者特異性iPSCs中的β-地中海貧血突變。在小鼠體內(nèi)，這些CRISPR/Cas9糾正的iPSC源HSCs表達(dá)正常的HBB，而沒有致瘤風(fēng)險(xiǎn)，從而表明這是地中海貧血個(gè)性化治療的一種安全策略。

另外，在今年6月份，孫筱放教授帶領(lǐng)的研究小組，通過突變特異性的CRISPR/Cas9 gRNA和ssODNs，糾正了β-地中海貧血iPSCs中的HBB CD41/42（-CTTT）突變。在糾正后，iPSCs仍然保留多能性和多向分化能力。全外顯子組測(cè)序表明，與iPSCs中基因編輯相關(guān)的突變負(fù)載是最低的。當(dāng)糾正的iPSCs分化成紅細(xì)胞時(shí)，研究人員驗(yàn)證了HBB蛋白表達(dá)的恢復(fù)。這些結(jié)果表明，ssODNs與CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因組編輯相結(jié)合，能夠糾正一個(gè)人類遺傳突變，并對(duì)于未來的治療程序是有用的。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》。

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