蒲慕明關(guān)于恐懼的最新Nature,Neuroscience文章

2016年09月10日訊 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所蒲慕明研究組于9月5日在《自然-神經(jīng)科學(xué)》上在線發(fā)表了一篇題為《與恐懼記憶相關(guān)的杏仁核-皮層突觸特異性變化》的文章，首次揭示了在聽覺(jué)恐懼記憶中起重要作用的側(cè)杏仁核-聽覺(jué)皮層投射通路，并發(fā)現(xiàn)該通路在聽覺(jué)恐懼學(xué)習(xí)后會(huì)發(fā)生特異性的突觸連接重構(gòu)。研究人員進(jìn)一步通過(guò)雙色雙光子成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，新突觸連接主要通過(guò)在已存在的突觸上添加新的突觸結(jié)構(gòu)的方式形成，提示了成年大腦皮層中新突觸形成的基本規(guī)律。

條件恐懼是學(xué)習(xí)與記憶研究中常用的行為范式。在聽覺(jué)條件恐懼學(xué)習(xí)中，小鼠先聽到一個(gè)聲音，再被給予一個(gè)足部電擊。小鼠會(huì)將聲音與電擊關(guān)聯(lián)起來(lái)，并在聲音到來(lái)時(shí)表現(xiàn)出恐懼反應(yīng)。關(guān)于條件恐懼的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)，人們普遍認(rèn)為，聽覺(jué)信息從聽覺(jué)丘腦和皮層傳入，然后經(jīng)由聽覺(jué)丘腦--側(cè)杏仁核及聽皮層---側(cè)杏仁核通路，在側(cè)杏仁核與來(lái)自體感皮層的電擊信息整合。然而，在此項(xiàng)研究中，結(jié)合熒光標(biāo)記、病毒示蹤和免疫電鏡技術(shù)等，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的投射通路：側(cè)杏仁核--聽覺(jué)皮層。運(yùn)用化學(xué)遺傳和光遺傳技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)選擇性抑制此通路的神經(jīng)活動(dòng)可大幅度降低小鼠的恐懼反應(yīng)，表明此通路在恐懼記憶中起著關(guān)鍵作用。

側(cè)杏仁核--聽皮層通路在條件恐懼學(xué)習(xí)后是否表現(xiàn)出突觸可塑性？皮層中的突觸由突觸前軸突小結(jié)和突觸后樹突棘構(gòu)成。研究人員用雙光子成像技術(shù)對(duì)小鼠聽皮層進(jìn)行在體長(zhǎng)期成像，以追蹤此通路中來(lái)自側(cè)杏仁核的軸突小結(jié)和聽皮層細(xì)胞的樹突棘的結(jié)構(gòu)變化。研究發(fā)現(xiàn)側(cè)杏仁核的軸突小結(jié)和聽皮層第五層細(xì)胞的頂樹突的樹突棘在恐懼學(xué)習(xí)3天之后都有顯著增加。與之形成對(duì)照的是，來(lái)自前扣帶回皮層和聽覺(jué)丘腦的突觸前軸突小結(jié)，以及聽皮層第2/3層細(xì)胞的樹突棘，在恐懼學(xué)習(xí)之后都沒(méi)有顯著變化，提示恐懼學(xué)習(xí)可特異性地造成側(cè)杏仁核細(xì)胞與聽皮層第5層細(xì)胞的突觸重構(gòu)。

同一根樹突上的不同樹突棘和同一根軸突上的不同軸突小結(jié)都分別會(huì)與不同的神經(jīng)元形成突觸。突觸可塑性是否可由特定的連接通路決定？為回答這一問(wèn)題，研究人員在活體動(dòng)物中首次使用了雙色雙光子成像技術(shù)。通過(guò)在特定通路中的突觸前與突觸后神經(jīng)元中表達(dá)不同的熒光蛋白，研究人員可以直接觀察到該通路中的突觸結(jié)構(gòu)。用這個(gè)方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，恐懼學(xué)習(xí)后，側(cè)杏仁核--聽皮層通路中的軸突小結(jié)及樹突棘增加比例都遠(yuǎn)高于平均，即突觸可塑性可由連接通路決定。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)杏仁核--聽皮層通路中的突觸數(shù)目在恐懼訓(xùn)練兩小時(shí)后就有顯著增加，且增加可延續(xù)至3天以上，與恐懼記憶形成和鞏固的時(shí)程一致，提示此通路可能與恐懼記憶的存儲(chǔ)相關(guān)。

使用雙色成像技術(shù)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，新形成的突觸絕大多數(shù)都是在已存在的突觸結(jié)構(gòu)上添加新的突觸結(jié)構(gòu)的方式形成，很少有突觸前后均為新形成的“全新”突觸。這個(gè)新增突觸連接的方式可以節(jié)省空間和結(jié)構(gòu)蛋白數(shù)量，是一種很“經(jīng)濟(jì)”的突觸形成方式。并且，在所有觀察過(guò)的皮層下-皮層，以及皮層-皮層通路中，突觸形成都遵循此規(guī)律，故而此規(guī)律可能是成年動(dòng)物大腦皮層中新增突觸的通用規(guī)則。

此項(xiàng)工作在蒲慕明指導(dǎo)下，由神經(jīng)所的楊揚(yáng)和劉丹倩共同完成。該研究首次發(fā)現(xiàn)了在恐懼記憶中起重要作用的側(cè)杏仁核--聽覺(jué)皮層通路，及該通路與恐懼學(xué)習(xí)相關(guān)的特異性重構(gòu)。此研究為研究通路特異結(jié)構(gòu)的可塑性提供了新方法，對(duì)條件恐懼學(xué)習(xí)的神經(jīng)環(huán)路研究是重要的補(bǔ)充，并且提示了成年動(dòng)物大腦中新突觸形成的基本規(guī)律。

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