新研究揭示明星基因p53的弱點(diǎn)(鵝沒有癌癥，是不是就是不可能得癌癥？)

新研究揭示明星基因p53的弱點(diǎn)

2016年09月10日訊 p53基因一直被認(rèn)為是與許多癌癥相關(guān)的一個關(guān)鍵蛋白。它的主要功能是抑制體內(nèi)腫瘤的形成，從而保護(hù)機(jī)體免于癌癥的發(fā)展。然而，與另外的兩個抑癌基因p63和p73相比，p53是相當(dāng)不穩(wěn)定的。在這三種蛋白當(dāng)中，p53最多地偏離了其祖先無脊椎動物版本。所有這三個蛋白質(zhì)在其序列中都有一個區(qū)域，負(fù)責(zé)識別并結(jié)合靶基因序列，稱為DNA結(jié)合域（DBD）。

p53功能的喪失--在大多數(shù)情況下是由不穩(wěn)定的DBD突變引起的，容易聚集和形成淀粉樣纖維，這一結(jié)果可能通過其高穩(wěn)定性而得以解釋。此外，p53蛋白聚集體具有朊病毒的行為，其中p53突變體可劫持正常p53分子，并將其轉(zhuǎn)換成不活躍的淀粉樣蛋白形式。

導(dǎo)致癌癥發(fā)展的p53基因突變有90%是在DBD中，這使得它成為癌癥新療法的一個重要靶標(biāo)。然而，p53蛋白易于聚集并形成淀粉樣蛋白，成為開發(fā)新策略的一個障礙。

為了對“p53 DBD穩(wěn)定性、淀粉樣蛋白形成和聚集”背后的分子特征獲得更深入的理解，由巴西聯(lián)邦大學(xué)Jerson Lima Silva領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，利用微秒時間尺度的分子動力學(xué)（MD）模擬--一種計(jì)算方法，隨著時間的推移研究原子的精確運(yùn)動。MD可讓研究人員詳細(xì)地研究生物學(xué)過程--通過傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)是很難研究的，從而對這些蛋白質(zhì)如何發(fā)揮作用提供了新的見解，并預(yù)測了故障的起源。

在《Scientific Reports》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，本研究團(tuán)隊(duì)研究了DBD序列和三個蛋白（p53、p63和p73）的結(jié)構(gòu)，并表明，盡管它們在各自的DBDs中具有相似的序列和結(jié)構(gòu)，但是p53比其他兩個蛋白更容易聚集。這項(xiàng)研究表明，p53蛋白的天然結(jié)構(gòu)的弱點(diǎn)，可通過暴露主鏈氫鍵的高發(fā)生率來解釋，主鏈氫鍵易受到水擊的損傷。與此相反，p63和p73有更好保護(hù)的氫鍵，并能抵抗水的入侵和隨后的聚集。這項(xiàng)研究的第一作者Elio A. Cino說：“我們的工作揭示了p53 DBD穩(wěn)定性的根本分子特征。這一新的見解可以用于開發(fā)某種策略，穩(wěn)定p53并消除其形成淀粉樣蛋白的傾向?！?/p>

現(xiàn)在，該團(tuán)隊(duì)正進(jìn)行研究，以探討常見p53基因突變引起的淀粉樣蛋白形成，與乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他惡性腫瘤有何關(guān)聯(lián)，并且他們正在測試特定的小分子和多肽，作為一種方法來減少p53蛋白聚集和淀粉樣纖維的形成。

P53基因一直是科學(xué)家的關(guān)注熱點(diǎn)。2016年5月，美國斯克里普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家們“當(dāng)場捕獲”了一個致癌突變。這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，存在于在幾種人類癌癥（包括白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑色素瘤）中的一個基因突變，能夠促進(jìn)侵略性腫瘤的生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，POT1中的突變，當(dāng)與明星基因p53中的一個突變相結(jié)合時，就會導(dǎo)致癌癥。

2016年6月，來自比利時魯汶大學(xué)的遺傳學(xué)家表明，腫瘤蛋白TP53知道應(yīng)該結(jié)合到我們DNA上的哪個確切位置，來防止癌癥。一旦與這個特定的DNA序列結(jié)合，這個蛋白質(zhì)就可以激活正確的基因來修復(fù)受損的細(xì)胞。

越來越多的證據(jù)凸顯了microRNAs在介導(dǎo)p53腫瘤抑制功能中的重要作用。2016年7月，來自美國杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院和中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究人員，在國際學(xué)術(shù)期刊《eLife》發(fā)表一項(xiàng)研究，將miR-139-5p描述為另一個新的p53 microRNA靶標(biāo)。

鵝沒有癌癥，是不是就是不可能得癌癥？

鵝不是唯一沒有癌細(xì)胞的動物，大象、海豚和鯨魚都不得癌癥。

事實(shí)證明，這些大型厚皮動物有一種抑制腫瘤的基因，被稱為P53。它可以抑制細(xì)胞增殖，使其有足夠的時間來修補(bǔ)自己的損傷。另外，如果細(xì)胞不能修補(bǔ)，基因會促使它發(fā)動自殺，這個過程被稱為細(xì)胞自毀。

鯨魚區(qū)別于其他哺乳動物的另一個特征是，它們有許多重復(fù)的抑癌基因，這些基因可以阻止癌癥的發(fā)展和生長。

這表明鯨在哺乳動物中是獨(dú)一無二的，為了進(jìn)化出巨大的體型，這些重要的管家基因必須跟上，才能保持物種的健康。這些基因在進(jìn)化上比較保守，但通常可以預(yù)防癌癥。

p53基因抑制癌癥：

自從該p53在1979年被首次報(bào)道以來，有關(guān)研究論文在Medline上可查到20000余篇。人們最初認(rèn)為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學(xué)改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素。

p53基因突變后，由于其空間構(gòu)象發(fā)生改變，失去了對細(xì)胞生長、凋亡和DNA 修復(fù)的調(diào)控作用，p53基因由抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颉?/p>

p53蛋白主要分布于細(xì)胞核漿，能與DNA特異結(jié)合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻譯后修飾調(diào)控。正常p53的生物功能好似“基因組衛(wèi)士（guardian of the genome）”，在G1期檢查DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)視基因組的完整性。如有損傷，p53蛋白阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗，p53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡；如果p53基因的兩個拷貝都發(fā)生了突變，對細(xì)胞的增殖失去控制，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

以上內(nèi)容參考?鳳凰網(wǎng)-為什么鯨魚不會得癌癥？

以上內(nèi)容參考?百度百科-p53基因

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