小鼠試驗(yàn)表明,精子能在無卵子情況下發(fā)育成熟

小鼠試驗(yàn)表明,精子能在無卵子情況下發(fā)育成熟

科技日報(bào)北京9月13日電 (記者張夢然)英國《自然·通訊》雜志13日發(fā)表了一項(xiàng)生物學(xué)重要發(fā)現(xiàn)：注入到人工誘導(dǎo)(改造后失效)的孤雌單倍體胚胎細(xì)胞的小鼠精子，也能產(chǎn)生健康的后代。這一結(jié)果意味著，精子能在沒有卵子的情況下能發(fā)育成熟。這與此前人們的認(rèn)知相悖，科學(xué)家們曾認(rèn)為這一過程只能在卵子中發(fā)生，但目前尚無證據(jù)表明同一過程在人類胚胎中也能成功。

受精過程包括精子和卵子轉(zhuǎn)化為胚胎的多個(gè)步驟。受精過程中會(huì)發(fā)生許多染色體和脫氧核糖核酸(DNA)改變(這一過程被稱為重編程)，從而使精子成熟，能夠分裂產(chǎn)生生命體中的各個(gè)分化細(xì)胞，這種能力叫做全能性。但通常的觀點(diǎn)是，精子只能在卵子中被重編程來獲得全能性。

此次，英國巴斯大學(xué)安東尼·佩里及其同事，將精子細(xì)胞核注入經(jīng)過化學(xué)改造的、不能正常發(fā)育的孤雌單倍體胚胎細(xì)胞中。該胚胎細(xì)胞經(jīng)過化學(xué)處理后，只含有一組不配對的染色體，而不是精子和卵子融合通常會(huì)產(chǎn)生的一組配對染色體。實(shí)驗(yàn)證明，產(chǎn)生的胚胎發(fā)育成了健康的個(gè)體，但是，其比例最高只有對照組的24%。

作者并沒有在論文中展示精子基因組如何重編程，但他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過改造的胚胎與對照組在染色體和DNA上有一定的相似之處，然而在細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn)方面卻有所差異，這意味著二者重編程的路徑是不同的。該發(fā)現(xiàn)激勵(lì)了研究者們進(jìn)一步探究這種發(fā)育過程是如何發(fā)生的。

研究人員強(qiáng)調(diào)，雖然上述結(jié)果表明，多數(shù)情況下，在為全能性而進(jìn)行的精子基因重編程中，第一個(gè)胚胎細(xì)胞周期是可以被“繞過”的，但該發(fā)現(xiàn)距離在人類中應(yīng)用還為時(shí)尚早。此次實(shí)驗(yàn)中經(jīng)注射胚胎的存活率很低，更重要的是，這項(xiàng)研究是在小鼠胚胎中進(jìn)行的，目前尚沒有證據(jù)表明其在人類胚胎中也能成功。

科學(xué)家首次利用老鼠細(xì)胞培育出可生育的卵子

他們首次利用雄性小鼠的細(xì)胞

培育出了有活力的卵子，

從而使兩只雄性老鼠“產(chǎn)”下了后代。

日本科學(xué)家：

成功讓雄性老鼠體細(xì)胞變成卵細(xì)胞

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月8日，在英國倫敦召開的第三屆人類基因組編輯國際峰會(huì)上，來自日本九州大學(xué)的林克彥（Katsuhiko Hayashi，音譯）教授介紹了該研究的詳細(xì)情況，并表示已向科學(xué)雜志《自然》提交了這一研究。

該技術(shù)包括首先從雄性老鼠身上提取皮膚細(xì)胞，然后將其轉(zhuǎn)化成類似干細(xì)胞的狀態(tài)，以創(chuàng)建所謂的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS cells）——一種可以轉(zhuǎn)化為其他類型細(xì)胞的細(xì)胞。因?yàn)樵撈つw細(xì)胞從雄性老鼠身上提取，因此具有XY染色體。林克彥教授的團(tuán)隊(duì)剔除了其中的Y染色體，再向另一個(gè)細(xì)胞“借來”一個(gè)X染色體，然后將兩個(gè)X染色體巧妙地“粘”在一起。這一流程使得干細(xì)胞變成卵細(xì)胞。

“這其中最大的訣竅就是X染色體的復(fù)制。”林克彥教授說，擁有兩個(gè)X染色體的這些細(xì)胞被放置在一個(gè)卵巢類器官中進(jìn)行培養(yǎng)，從而形成卵子。當(dāng)與正常精子受精后，科學(xué)家們獲得了大約600個(gè)胚胎，并將其植入代孕老鼠體內(nèi)。最終，代孕老鼠誕生了7只小鼠幼仔。

這些小老鼠看起來很健康，會(huì)有一個(gè)正常的壽命，并在成年后得以繼續(xù)生育后代?！八鼈兛雌饋磉€不錯(cuò)，在正常生長，以后能夠成為父親?！绷挚藦┙淌诒硎?。實(shí)驗(yàn)中約1%的生產(chǎn)成功率，低于用正常女性卵細(xì)胞能夠達(dá)到的5%的成功率。

不孕不育癥患者的新希望？

現(xiàn)階段該技術(shù)還不能安全用于人類

林克彥教授表示，該研究的主要?jiǎng)訖C(jī)是希望能夠?yàn)轭净疾辉胁挥Y的夫妻提供一種生育治療方法，例如患有特納綜合征的婦女，她們拷貝的X染色體有一整個(gè)或部分缺失的情況。

他繼續(xù)補(bǔ)充，目前，這項(xiàng)研究仍處于早期階段，卵細(xì)胞的質(zhì)量不高?！凹词乖诶鲜笊砩蠈?shí)驗(yàn)，卵細(xì)胞的質(zhì)量也存在很多問題。因此，在考慮將其作為一種生育治療方法之前，我們必須克服這些問題，這可能需要很長的時(shí)間。”他表示。

同時(shí)，在這個(gè)階段，技術(shù)還不能安全地用于人類。但是，他認(rèn)為這一問題能夠在10年內(nèi)得到解決。然而，部分科學(xué)家認(rèn)為這一時(shí)間估計(jì)過于樂觀，因?yàn)槟壳霸趯?shí)驗(yàn)室條件下還未能從女性細(xì)胞中創(chuàng)造出可行的人類卵細(xì)胞。并且，也有科學(xué)家提出，人類的細(xì)胞需要更長的培養(yǎng)時(shí)間來產(chǎn)生一個(gè)成熟的卵細(xì)胞，這可能會(huì)增加細(xì)胞獲得不必要的遺傳變化的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，林克彥教授還提出對社會(huì)是否能夠接受這一技術(shù)的擔(dān)憂，他并不贊同男性用自己的精子和人工制造的卵細(xì)胞來創(chuàng)造一個(gè)嬰兒。“在技術(shù)上這是可能的。但是我不太確定在現(xiàn)在這個(gè)階段，它是否安全或?yàn)樯鐣?huì)所接受?！?/p>

中國科學(xué)院的王浩義教授認(rèn)為，在考慮將該技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，還有很長的路要走?！翱茖W(xué)家從不說永遠(yuǎn)，原則上，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在老鼠身上完成了，當(dāng)然它可能在人類身上實(shí)現(xiàn)。但我可以預(yù)見到未來（該技術(shù)）會(huì)遇到很多挑戰(zhàn)，我無法預(yù)測（克服它們）將花費(fèi)多少年。”

馮學(xué)超解釋，在生物界的繁殖中分為有性繁殖和無性繁殖兩種，其中有性繁殖比起無性繁殖最大的優(yōu)勢就是能

“雄性老鼠產(chǎn)仔”究竟是怎么回事？此項(xiàng)研究的突破與未來發(fā)展前景如何？倫理問題又如何避免？11日下午，紅星新聞?dòng)浾呗?lián)系到東北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生導(dǎo)師、副教授馮學(xué)超來解讀這項(xiàng)研究。

相關(guān)新聞報(bào)道 截圖自Nature
揭秘：
變雄性老鼠體細(xì)胞為卵細(xì)胞
兩只雄性老鼠“產(chǎn)”下后代
隨著基因編輯技術(shù)尤其是分子剪刀技術(shù)CRISPR-Cas9的普及，對于人類基因進(jìn)行改造的倫理與道德爭議越來越多。在這種背景下，美國國家科學(xué)院、美國國家醫(yī)學(xué)院、中國科學(xué)院和英國皇家學(xué)會(huì)在華盛頓共同舉辦人類基因編輯國際峰會(huì)，探討人類基因編輯技術(shù)帶來的科學(xué)、倫理和社會(huì)問題。
在英國倫敦召開的第三屆人類基因組編輯國際峰會(huì)上，來自日本九州大學(xué)的林克彥教授團(tuán)隊(duì)首次利用雄性小鼠的細(xì)胞培育出了有活力的卵子，從而使兩只雄性老鼠“產(chǎn)”下了后代。通過梳理Nature的報(bào)道不難發(fā)現(xiàn)，該研究大致可以分為四個(gè)部分：
首先，團(tuán)隊(duì)將從小鼠體內(nèi)分離出來的細(xì)胞體外培養(yǎng)，通過稱為“細(xì)胞重編程”的技術(shù)將一般的細(xì)胞變成多功能干細(xì)胞(iPSC)。在這個(gè)過程中，一些細(xì)胞自發(fā)地丟失了Y染色體，這一步類似于遺傳過程中的突變。
馮學(xué)超解釋，在生物界的繁殖中分為有性繁殖和無性繁殖兩種，其中有性繁殖比起無性繁殖最大的優(yōu)勢就是能夠在進(jìn)化過程中創(chuàng)造一種變異，“這是物種為了更好適應(yīng)外界的壓力而產(chǎn)生的?！?br>第二步是通過藥物作用誘發(fā)這些丟失了Y染色體的細(xì)胞產(chǎn)生染色體加倍，產(chǎn)生了核型為XX的雄性小鼠細(xì)胞（雄性小鼠天然的性染色體為XY）。
然后，通過基因編輯技術(shù)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化成卵細(xì)胞?？梢岳斫獬赏ㄟ^調(diào)整細(xì)胞這個(gè)機(jī)器運(yùn)行所需的“程序”，使原本的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變成了卵細(xì)胞。
最后，用類器官（一種在培養(yǎng)皿上生長的，結(jié)構(gòu)類似真實(shí)器官的細(xì)胞基團(tuán)）培養(yǎng)該“卵細(xì)胞”，并用小鼠精子完成類似試管嬰兒技術(shù)的體外受精。這些“受精卵”被移植到雌性小鼠的子宮內(nèi)完成發(fā)育，產(chǎn)生幼崽。
“這項(xiàng)研究從原理上看，還是比較簡單的，實(shí)際上就是對‘誘導(dǎo)型干細(xì)胞’的應(yīng)用以及染色體的轉(zhuǎn)換問題。”馮學(xué)超介紹。
此外，有網(wǎng)友對“母鼠背靠背跟公鼠縫在一起，共享妊娠期血液微環(huán)境”的實(shí)驗(yàn)操作表示不解，認(rèn)為這樣的話“兩只公鼠產(chǎn)子”的標(biāo)題有夸大的嫌疑。

圖據(jù)Nature
事實(shí)上，通過手術(shù)將兩只小鼠的循環(huán)系統(tǒng)相連是一種常見的研究方法，但這種技術(shù)需要使用“裸鼠”，即被剝奪免疫功能的小鼠，否則小鼠將會(huì)對其他小鼠的血液產(chǎn)生免疫排斥而死亡?！啊蚕硌涵h(huán)境’其實(shí)是相當(dāng)難的，因?yàn)闀?huì)存在排異現(xiàn)象。但是確實(shí)有可能性。”馮學(xué)超稱，“兩只公鼠產(chǎn)子”實(shí)際上是一個(gè)遺傳學(xué)上的判斷，因?yàn)樽哟∈蟮倪z傳物質(zhì)，也就是DNA，完全來自于兩只公鼠。
馮學(xué)超表示，從實(shí)際應(yīng)用上來看，僅憑兩只公鼠確實(shí)無法完成所有過程，需要有母鼠代孕，“所以說‘兩只公鼠產(chǎn)仔’其實(shí)不太準(zhǔn)確的。”
專家：
最大突破是實(shí)現(xiàn)了染色體的轉(zhuǎn)換
要走上實(shí)際臨床應(yīng)用“相當(dāng)難”
“其實(shí)體細(xì)胞誘導(dǎo)成為干細(xì)胞在很多年前就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了，日本科學(xué)家此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)最大的突破點(diǎn)主要是實(shí)現(xiàn)了染色體的轉(zhuǎn)換?！瘪T學(xué)超告訴紅星新聞?dòng)浾摺?br>馮學(xué)超認(rèn)為，這項(xiàng)研究存在一定的局限性，“不可能原封不動(dòng)照搬到人的身上。一方面是編程的與人體內(nèi)發(fā)育的體細(xì)胞差別是很大的，還有很多缺陷存在；另一方面X染色體轉(zhuǎn)換的成功率是很低的。”
眾所周知，生物學(xué)前端技術(shù)用于臨床是一個(gè)相當(dāng)漫長的過程，這里的漫長不僅僅是來自技術(shù)攻關(guān)的困難，也來自整個(gè)社會(huì)在倫理上的接受。據(jù)媒體報(bào)道，峰會(huì)上，研究人員除了討論CRISPR/Cas9等技術(shù)治療遺傳疾病的最新進(jìn)展，也重點(diǎn)關(guān)注了基因編輯技術(shù)的倫理問題和政策監(jiān)管。
“受制于技術(shù)和倫理的雙重壓力，這項(xiàng)技術(shù)要走上應(yīng)用，特別是臨床應(yīng)用，是相當(dāng)難的?！瘪T學(xué)超稱。
據(jù)報(bào)道，林克彥教授表示，該研究的主要?jiǎng)訖C(jī)是希望能夠?yàn)轭净疾辉胁挥Y的夫妻提供一種生育治療方法，例如患有特納綜合征的婦女，她們拷貝的X染色體有一整個(gè)或部分缺失的情況。
“如果是作為基礎(chǔ)研究，這項(xiàng)技術(shù)還是很值得推進(jìn)的?！瘪T學(xué)超指出，但如果要運(yùn)用到臨床治療，“通過來源于女性的體細(xì)胞，對于不孕不育癥的臨床研究可能作用更大?！?br>
資料配圖 據(jù)圖蟲創(chuàng)意
由于人工創(chuàng)造生命的技術(shù)有被濫用的可能，馮學(xué)超認(rèn)為，一方面國家在立法上需要“下重拳”，只有合理、進(jìn)步的法律才能推進(jìn)技術(shù)的進(jìn)步，從而使科學(xué)技術(shù)不會(huì)變成“潘多拉魔盒”；另一方面，對于科研工作者來說，需要有自覺性，“必須自覺抵制那些可能對人類帶來毀滅性打擊的技術(shù)?！?br>中國科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、基因工程技術(shù)研究組組長王皓毅教授在接受媒體采訪時(shí)也表示，在考慮將該技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，還有很長的路要走。
“科學(xué)家從不說永遠(yuǎn)，原則上，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在老鼠身上完成了，當(dāng)然它也可能在人類身上實(shí)現(xiàn)。但我可以預(yù)見到未來（該技術(shù)）會(huì)遇到很多挑戰(zhàn)，我無法預(yù)測（克服它們）將花費(fèi)多少年?！蓖躔┮惴Q。

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