廈大韓家淮教授Cell,Res解析細(xì)胞焦亡

2016年09月18日訊 國際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了廈門大學(xué)生科院韓家淮教授課題組的最新研究成果“Pyroptosis is driven by non-selective gasdermin-D pore and its morphology is different from MLKL channel-mediated necroptosis”，揭示了Gasdermin-D （GSDMD）的N-端功能區(qū)域在激活后富集到細(xì)胞膜并進(jìn)一步形成孔洞從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生炎性死亡-細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）；通過與細(xì)胞壞死比較，發(fā)現(xiàn)焦亡的細(xì)胞具有截然不同的形態(tài)特征，會(huì)產(chǎn)生類似凋亡小體的囊泡狀結(jié)構(gòu)，將其命名為焦亡小體（Pyroptotic body）。

程序性細(xì)胞壞死（Necroptosis）和細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是最近幾年在細(xì)胞死亡領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明這兩種細(xì)胞死亡方式與機(jī)體先天免疫反應(yīng)、炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展等關(guān)系密切。但是，與我們熟知的細(xì)胞凋亡相比，這兩種細(xì)胞死亡在形態(tài)特征界定、分子效應(yīng)機(jī)制等方面還存在很多未知的關(guān)鍵科學(xué)問題。韓家淮教授課題組在細(xì)胞死亡領(lǐng)域做出了許多重要的原創(chuàng)性研究發(fā)現(xiàn)，包括關(guān)鍵開關(guān)分子RIP3介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死和效應(yīng)分子MLKL作用機(jī)制等。

去年，韓家淮教授課題組同國際上另外兩家實(shí)驗(yàn)室都報(bào)道了細(xì)胞焦亡的重要介導(dǎo)因子GSDMD的發(fā)現(xiàn)。但是對(duì)于其具體的分子機(jī)制還不清楚，迫切需要進(jìn)一步闡明。

在這項(xiàng)新的研究中，韓家淮教授課題組的研究人員發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞焦亡過程中，GSDMD的N端功能區(qū)域能夠形成多聚體形式并富集到細(xì)胞膜上。進(jìn)一步的研究揭示了該功能區(qū)域具有明顯的親脂性，并且其N端的第一個(gè)alpha螺旋結(jié)構(gòu)對(duì)于其形成多聚體和細(xì)胞膜結(jié)合能力都是至關(guān)重要的。

這些結(jié)論與同時(shí)期的其他幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究工作類似。MLKL介導(dǎo)的細(xì)胞壞死和GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在諸多方面具有一定相似性，如親脂性效應(yīng)分子都形成多聚體并定位到細(xì)胞膜，細(xì)胞膜都發(fā)生破裂并伴隨內(nèi)容物的釋放等。

在揭示GSDMD分子機(jī)制的基礎(chǔ)上，韓家淮教授課題組的研究人員進(jìn)一步對(duì)關(guān)系相近的程序性細(xì)胞壞死和細(xì)胞焦亡進(jìn)行了深入細(xì)致的比較研究：GSDMD在細(xì)胞膜上的打孔行為直接導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子梯度的喪失并伴隨著焦亡小體的產(chǎn)生，而MLKL在細(xì)胞膜上的定位則更可能促使細(xì)胞內(nèi)離子濃度的提高，胞內(nèi)滲透壓的增大，并最終迫使細(xì)胞脹破死亡。上述研究成果揭示了GSDMD介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的形態(tài)特征和分子機(jī)制，將會(huì)促進(jìn)細(xì)胞死亡尤其是細(xì)胞焦亡在天然免疫等生理過程的深入研究以及后續(xù)針對(duì)GSDMD的藥物開發(fā)。

陳鑫博士和何婉婷博士為該論文的共同第一作者。研究工作得到了國家科技部和自然科學(xué)基金委等的經(jīng)費(fèi)支持，數(shù)據(jù)收集得到廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院分析測試中心光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡平臺(tái)的支持。

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