選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑在腫瘤免疫治療中的作用及前景

2016年10月11日訊 20世紀人們向癌癥宣戰(zhàn)以來，隨著健康生活方式的普及，比如吸煙和肥胖率的降低、日常飲食中水果蔬菜的增加、癌癥早期篩查的普及和癌癥靶向藥物的面世，癌癥患者的死亡率有了明顯的下降。

據(jù)統(tǒng)計，從1990-2015年，美國癌癥死亡率總體下降了26%，其中男性癌癥死亡率下降了32%，女性下降了22%。

在癌癥治療方面，科學家們通常會采用多種方法來減緩腫瘤對患者機體的負擔，比如傳統(tǒng)的化療、手術(shù)和放療方法，以及一些腫瘤靶向療法和骨髓移植療法等；近些年來，隨著抗腫瘤免疫療法及抗腫瘤細胞療法（比如CAR-T療法等），尤其是免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）（抗PD-1/PD-L1抗體等）藥物的開發(fā)，為癌癥患者的治療帶來了新的希望。

癌癥治療的現(xiàn)狀及常用手段

免疫檢查點抑制劑，通俗來講就是人體免疫細胞會產(chǎn)生抑制自身過度活化的蛋白分子。腫瘤細胞利用這種機制來抑制免疫細胞，從而從人體免疫監(jiān)測系統(tǒng)中逃脫存活下來；而免疫檢查點抑制劑類藥物就可以解除這種抑制作用，進而讓免疫細胞重新激活，發(fā)揮消滅癌細胞的作用。然而目前這類藥物在實體瘤顯示出一定療效，對血液腫瘤尚無明確有效證據(jù)。

近年來興起的一種新型療法--細胞療法，到目前為止對部分血液腫瘤療效顯著，該療法能夠與抗體治療形成有效互補，但對實體瘤尚無明確的有效證據(jù)；當然從客觀上來講，出現(xiàn)癌癥癥狀緩解的也只有部分患者，并且在病情緩解后，藥物發(fā)揮持續(xù)療效并且沒有復(fù)發(fā)的情況，仍然相當有限。

很多人會說為何科學界一直不開發(fā)針對腫瘤的疫苗呢？從目前來看，腫瘤疫苗的發(fā)展不多，而且療效有限，但溶瘤病毒仍然是研究的主要方向；2015年10月FDA批準了安進公司開發(fā)的溶瘤病毒療法用于治療病灶在皮膚和淋巴結(jié)，且未能通過手術(shù)完全清除的黑色素瘤。

PD-1/PD-L1藥物是當前備受矚目的新一類腫瘤治療藥物，更是免疫治療中的主力軍。目前，針對PD-1的抗體，百時美施貴寶的Opdivo （又名nivolumab ），默沙東的Keytruda（又名pembrolizumab）以及針對PD-L1的抗體，羅氏的MPDL3280A先后獲得FDA批準，用于黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療。但這類藥物對于腫瘤組織實體（包括淋巴瘤和實體瘤）更有效，血液腫瘤卻對此類藥物并無反應(yīng)；而且少數(shù)腫瘤單藥療效明顯，而卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌等單藥的療效則不盡如意。

這類免疫檢查點抑制劑雖然能夠作用于免疫系統(tǒng)，但在本質(zhì)上其仍具有靶向藥物的特性。因此腫瘤免疫逃逸的個體化特征及腫瘤細胞的高度可塑性仍然會帶來臨床治療抗性。這其中就包括內(nèi)源性抵抗和獲得性抵抗的發(fā)生；產(chǎn)生內(nèi)源性抵抗的原因是缺乏免疫細胞浸潤、缺乏PD-L1表達或者強烈的免疫耐受微環(huán)境；而獲得性抵抗發(fā)生的原因則較為復(fù)雜，比如諸如TIM3等抑制性受體信號的產(chǎn)生，JAK/STAT信號通路的異常以及免疫耐受環(huán)境（Treg/MDSC活化或高活性的IDO等）的出現(xiàn)等。

腫瘤的表觀遺傳特性及治療新思路

世界上有很多未解之謎，當然癌細胞的代謝也有許多待解的謎團，沃伯格效應(yīng)（Warburg effect）就是其中之一。正常細胞依靠糖類氧化釋放出能量，每分子葡萄糖可生成30至32個ATP。而大多數(shù)癌細胞卻偏偏通過糖酵解為自身供能，每分子葡萄糖可生成2分子ATP，這便是沃伯格效應(yīng)的核心。而且腫瘤細胞需要在低氧狀態(tài)下同時滿足快速增殖和能量供應(yīng)，這依賴于在酸性環(huán)境通過糖酵解為自身供能，同時還會促進戊糖磷酸化途徑（Pentose phosphate pathway，PPP）從而增加核酸和蛋白合成的前體，以方便癌細胞增殖。

不同腫瘤細胞會通過細胞之間的代謝互補形成特定的代謝異質(zhì)性和適應(yīng)性，形成的這種代謝微環(huán)境能夠維持腫瘤的持續(xù)生長和免疫逃逸特性。表觀遺傳調(diào)控特性參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，如DNA的甲基化在所有腫瘤中普遍發(fā)生，而且甲基化出現(xiàn)的變異在腫瘤中可多達幾百種。在腫瘤中，表觀遺傳（如甲基化、乙?；龋┑淖儺愡h遠多于科學家們發(fā)現(xiàn)的遺傳變異，比如DNA缺失、突變等。癌癥表觀遺傳的變異不僅影響經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導通路如細胞生長、增殖與凋亡，還會引發(fā)如免疫逃逸、能量代謝紊亂、激活細胞表型轉(zhuǎn)換、促進腫瘤炎癥、腫瘤微環(huán)境等新的信號轉(zhuǎn)導通路。

外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組高度異質(zhì)性的淋巴細胞惡性增殖性疾病，包括來自胸腺起源的成熟T細胞及NK細胞腫瘤。PTCL的發(fā)病率具有明顯的地域差異，在中國，PTCL發(fā)病例數(shù)約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%--30%，顯著高于歐美國家的10%--15%。傳統(tǒng)化療方案對于PTCL 的療效并不理想，隨著臨床研究進展，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑作為一種新型抗腫瘤藥物，已在復(fù)發(fā)或難治性PTCL 治療中取得了顯著成果，近年來已有3 個HDAC抑制劑上市用于此適應(yīng)癥，包括美國FDA批準的羅米地辛（romidepsin）和貝利司他（belinostat），以及中國CFDA批準的西達本胺（chidamide，愛譜沙）。目前還有十余種HDAC抑制劑已在不同階段的臨床研發(fā)中。

國內(nèi)新藥西達本胺治療PTCL的機理及優(yōu)勢

目前CFDA批準的全球第一個選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?-西達本胺（Chidamide，商品名愛譜沙/epidaza），是由微芯生物首席科學官魯先平博士及其研究團隊花費12年成功研發(fā)的藥物。2014年12月西達本胺獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市，該藥物是第Ⅰ大類HDAC亞型選擇性抑制劑，首個適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。作為全球首個治療PTCL的口服HDAC抑制劑藥物，西達本胺與國際PTCL治療新藥（普拉曲沙和羅米地辛）相比，具有明顯的亞型治療優(yōu)勢及患者生存長期受益，是國內(nèi)患者獲得的可承受的創(chuàng)新治療手段，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療。

西達本胺主要針對第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。通過抑制相關(guān)HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙?；絹硪l(fā)染色質(zhì)重塑，并由此改變多條信號傳遞通路基因表達（即表觀遺傳改變），進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體細胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導和增強自然殺傷細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T 細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷作用。西達本胺還可增強樹突狀細胞對腫瘤抗原的遞呈和成熟、抑制調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和MDSC細胞等機制，通過對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控發(fā)揮促進抗腫瘤免疫功能的作用。

此外，西達本胺還能夠通過調(diào)控表觀遺傳機制，誘導腫瘤干細胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等，進而在恢復(fù)耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。

表觀遺傳調(diào)控劑的表型重塑效應(yīng)對免疫微環(huán)境具有重要的影響，腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑具有先天或獲得性抵抗，而免疫反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)都可能貢獻于這種治療抵抗的過程中，因此表觀遺傳調(diào)控劑可以通過增強抗原表達、刺激免疫效應(yīng)細胞浸潤、強化效應(yīng)細胞活性，降低抑制性活性如Treg, MDSC細胞活性等 ，從而協(xié)同促進免疫治療的療效發(fā)揮。表觀遺傳突變在血液及淋巴細胞腫瘤中極為常見，而這或許是其單藥治療療效的基礎(chǔ)；在T細胞淋巴瘤中，特別是血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITL）及非特指型T淋巴瘤（PTCL-NOS）中，參與表觀遺傳調(diào)控因子 （TET2和DNMT3A）的 突變更為普遍；而且AITL特定的表觀遺傳突變與機體的免疫調(diào)節(jié)活性直接相關(guān)。

西達本胺對PTCL患者具有明顯的長期生存（OS）獲益，相比其它二線治療，西達本胺可以使得患者的總體生存期延長到21.4個月，其它療法能夠給PTCL患者帶來不同的生存期，分別為化療（6.5月）、普拉曲沙（14.5月）、羅咪酯肽（11.3月）、貝利司他（7.9月）。

臨床試驗結(jié)果表明，患者從疾病進展（PD）到 疾病穩(wěn)定（SD）可以持續(xù)很長時間，部分患者在長期穩(wěn)定的基礎(chǔ)上逐步部分緩解（PR）再到完全緩解（CR），關(guān)鍵在于西達本胺的持續(xù)治療時間。因此，連續(xù)使用西達本胺大于6周及更長時間是患者臨床治療獲益的關(guān)鍵。

癌癥治療面臨的挑戰(zhàn)和研發(fā)趨勢

腫瘤的異質(zhì)性是臨床治療的最大挑戰(zhàn)。如今研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞（CSC）及上皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化（EMT）是引發(fā)腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的主要原因；在癌癥治療過程中，EMT和CSC 會基于治療的選擇性壓力產(chǎn)生生存優(yōu)勢，而這也是引發(fā)腫瘤耐藥及腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵機制。表觀遺傳抑制劑可以重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（Chromatin Remodeling）， 將上述過程逆轉(zhuǎn)，使聯(lián)合治療的效果得以更加明顯地體現(xiàn)出來。

在針對多克隆選擇及癌細胞耐藥性的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)同一原位腫瘤中往往具有異質(zhì)性（heterogeneity），采用單一治療如化療或針對單一蛋白激酶的靶向藥物僅可以殺死分裂或有遺傳突變的細胞，但對不分裂細胞或無遺傳突變的細胞卻是無作用的（如KDM5A /DTEP細胞）。在治療的同時，這種無作用的腫瘤細胞就選擇性地生存下來，從而形成腫瘤的復(fù)發(fā)及耐藥性的產(chǎn)生的基礎(chǔ)，進而使得患者總體生存率的改善仍然十分有限。然而如果采用單一表觀遺傳抑制劑（HDACi ）來治療的話就可以殺死這種不分裂細胞或無遺傳突變的耐藥細胞，但對有遺傳突變或分裂細胞的治療效果則不明確。因此，采用表觀遺傳抑制劑（針對不分裂及無遺傳突變的耐藥細胞）、單一靶向TKI（針對EGFR突變）及化療（針對分裂及對EGFR突變有抗性的細胞）的聯(lián)合治療手段或許將會明顯改善患者的無進展生存期及總體生存率。

那么聯(lián)合治療是否就如此簡單？又該使用什么樣的藥物來聯(lián)合？藥物的使用時間又該如何？聯(lián)合療法能否解除腫瘤微環(huán)境的抑制以及腫瘤的代謝特征呢？這將是科學家們在以后的研究中所要面臨的諸多問題。由于遺傳突變會出現(xiàn)于疾病發(fā)展的不同階段，而乙?；嚓P(guān)的表觀遺傳突變主要出現(xiàn)在疾病進展的相對晚期階段，這或許就為科學家們提供了合適的治療時機選擇的依據(jù)。

研究者指出，分子分型輔助下的精準治療或是實現(xiàn)腫瘤患者長期獲益的路徑，而癌癥的治療也終將從過去的單藥治療轉(zhuǎn)向到聯(lián)合治療的時代，作為我國首個進行全球同步開發(fā)的原創(chuàng)新藥，西達本胺實現(xiàn)了源于中國發(fā)現(xiàn)、全球同步開發(fā)的戰(zhàn)略目標，目前在美國、日本、中國臺灣地區(qū)相繼開展了國際臨床試驗工作；其中在美國正在開展聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑針對實體瘤和以解決耐藥為目的的IIa期臨床研究。在日本已經(jīng)獲得孤兒藥地位，正在進行非霍奇金T細胞淋巴瘤的注冊性II期臨床試驗，同時研究者們還以實體瘤為適應(yīng)癥，開展聯(lián)合用藥的隨機雙盲臨床試驗研究，比如同西奧羅尼聯(lián)合用藥等。目前，西達本胺針對實體瘤適應(yīng)癥（聯(lián)合治療）開發(fā)，已完成非小細胞肺癌Ⅱ期臨床試驗，正在開展乳腺癌Ⅲ期的臨床研究。

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