Cell里程碑成果：tRNA居然還有另外的作用

2016年10月15日訊 來自芝加哥大學(xué)的一組研究人員最新研究證實(shí)，一種稱為 ALKBH1 酶可以從tRNA中帶走分子修飾，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白翻譯受到明顯的影響。這為細(xì)胞調(diào)控基因表達(dá)提出了新觀點(diǎn)，同時(shí)也指出tRNA能對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生除了蛋白翻譯以外的更多影響。

這一研究成果公布在10月13日的Cell雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是芝加哥大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授潘滔（Tao Pan）博士，早年畢業(yè)于德國(guó)薩爾布呂肯大學(xué)的潘教授從事RNA研究多年，開發(fā)出了一種新方法實(shí)現(xiàn)高效定量高通量tRNA測(cè)序，這種叫做DM-tRNA-seq的技術(shù)適用于在所有生物體中開展tRNA研究。

“這種逆轉(zhuǎn)，或者去除修飾的能力給動(dòng)力學(xué)帶來了可能性，”潘教授說，“我打個(gè)比喻，核糖體是計(jì)算機(jī)的硬件，mRNA 是使用者，會(huì)輸入信息指令，而tRNA就是將其進(jìn)行翻譯的軟件。現(xiàn)在我們知道了軟件本身也會(huì)進(jìn)行調(diào)整，或者稱為修改，動(dòng)態(tài)更改”。

人體內(nèi)有上萬億個(gè)細(xì)胞，它們共同作用，完成了日常生活需要的各種功能。但細(xì)胞是如何“知曉”它們?cè)跈C(jī)體內(nèi)扮演的角色的呢，比如說肝臟細(xì)胞為何會(huì)與白細(xì)胞有差別？為何細(xì)胞能根據(jù)它們鄰居的信號(hào)而改變自己的行為？早期單個(gè)細(xì)胞又是如何發(fā)育從復(fù)雜人體的呢？

這么多年來，這些基本的問題困擾著科學(xué)家們，目前他們能夠回答的只是細(xì)胞中的DNA區(qū)域能通過特殊的過程制作特殊的蛋白，這也就是被稱為中心法則的規(guī)律。中心法則認(rèn)為tRNA主要起轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸的作用，它能夠攜帶氨基酸進(jìn)入核糖體，在mRNA指導(dǎo)下合成蛋白質(zhì)，也就是說以mRNA為模板，將其中具有密碼意義的核苷酸順序翻譯成蛋白質(zhì)中的氨基酸順序。

上個(gè)世紀(jì)80年代，科學(xué)家也逐漸發(fā)現(xiàn)DNA序列中添加或者刪去幾個(gè)小分子會(huì)影響基因表達(dá)，近期同樣來自芝加哥大學(xué)的何川教授證明了mRNA中也會(huì)出現(xiàn)這種相似的作用。

而最新研究則指出ALKBH1 酶能去除tRNA上的修飾小分子，而且這種改變會(huì)顯著影響蛋白翻譯。

此前科學(xué)家們已經(jīng)知道tRNAs會(huì)攜帶一些小分子，如甲基基團(tuán)，但這項(xiàng)重大的研究突破（這些修飾可以被去除）指出tRNA在蛋白翻譯過程中能扮演調(diào)控的作用！ALKBH1 可以去除許多tRNAs上的特殊甲基化基團(tuán)，而這些tRNA并不會(huì)被細(xì)胞降解處理掉。

這其中有一個(gè)尤為重要的tRNA：tRNAiMet，這是攜帶甲硫氨酸的一個(gè)tRNA分子，也是起始tRNA。研究人員在一個(gè)人體細(xì)胞系中觀察到異常的ALKBH1高水平，這引發(fā)了細(xì)胞中整體蛋白數(shù)量降低。這些細(xì)胞不僅是降低了蛋白合成率，而且在正?；蛘叩退紸LKBH1細(xì)胞中，細(xì)胞也會(huì)減少分裂，這表明這種酶對(duì)于細(xì)胞健康也至關(guān)重要。

研究人員還發(fā)現(xiàn)在正常細(xì)胞中，ALKBH1的活性會(huì)隨著環(huán)境發(fā)生變化，能量來源減少的細(xì)胞會(huì)增加ALKBH1的活性，來節(jié)省資源。

這里需要指出的是，其他研究組曾發(fā)現(xiàn)缺失ALKBH1的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)缺陷等發(fā)育缺陷，這結(jié)合上最新這項(xiàng)研究就有了新的意義，何川教授指出了兩種可能性，其一是在發(fā)育過程中，細(xì)胞先設(shè)定了其身份，并隨著蛋白的生成進(jìn)行精確的調(diào)控，因此細(xì)胞缺少一個(gè)與缺陷有關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，尤其是對(duì)于類似神經(jīng)元的專業(yè)細(xì)胞；第二個(gè)可能性，也就是tRNA翻譯以外的第二進(jìn)程，這也許對(duì)于潘教授和何教授來說更為有趣。

“科學(xué)家們開始意識(shí)到了tRNA 的非翻譯作用，這種甲基化對(duì)于tRNA的穩(wěn)定性具有重要意義。同時(shí) ALKBH1 去甲基化也有可能促進(jìn)非翻譯作用，我們下一步希望能探討這方面內(nèi)容，”何教授說。

無論如何，潘教授和何教授都相信，他們?cè)?ALKBH1 方面的工作將開辟一個(gè)全新的領(lǐng)域，未來也許會(huì)有更多的去修飾tRNA酶被發(fā)現(xiàn)。這一具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)將照亮科學(xué)家們對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的理解，引發(fā)新一輪的探索。

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