揭示關(guān)鍵癌基因蛋白促進癌癥發(fā)展的新型分子機制

揭示關(guān)鍵癌基因蛋白促進癌癥發(fā)展的新型分子機制

日前，一項刊登在國際雜志Oncogene上的研究報告中，來自薩班研究所的研究人員通過研究鑒別出了癌基因MDM2在促進癌基因MYCN表達上的關(guān)鍵角色，MYCN對于視網(wǎng)膜母細胞瘤的生長和生存非常關(guān)鍵，視網(wǎng)膜母細胞瘤是一種兒童視網(wǎng)膜腫瘤，通常會影響一兩歲兒童的健康，盡管非常罕見，但其卻是兒童眼睛腫常見的惡性腫瘤，如果沒有得到及時治療，這種腫瘤具有致死性且會導致患兒失明，視網(wǎng)膜母細胞瘤常常會對突變或者單一基因（RB1）的缺失產(chǎn)生反應(yīng)。

此前研究中，研究者發(fā)現(xiàn)人類的視網(wǎng)膜母細胞瘤產(chǎn)生于視錐細胞，而本文研究中研究者在RB1基因處于失活狀態(tài)下研究了促進細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐暰W(wǎng)膜母細胞瘤的關(guān)鍵特性。文章第一作者Donglai Qi表示，在癌基因MDM2和MYCN的高度表達下，視錐細胞不同于其他類型的細胞，我們研究發(fā)現(xiàn)，這兩種癌基因蛋白之間會出現(xiàn)互相串擾，即在視網(wǎng)膜母細胞瘤中MDM2能夠促進MYCN的表達。

MDM2被認為是一種癌基因，因為其能夠誘發(fā)正常細胞向癌細胞轉(zhuǎn)化，截止到目前為止，MDM2被認為會通過抑制p53腫瘤抑制蛋白來發(fā)揮作用，然而MDM2同時也在不同的信號通路中扮演著關(guān)鍵的p53依賴性的角色，而且研究者還發(fā)現(xiàn)，這種角色對于視網(wǎng)膜母細胞瘤尤為重要。MYCN是MDM2所調(diào)節(jié)的一個蛋白質(zhì)，其在細胞增殖過程中扮演著重要角色，而且該蛋白還同惡性疾病及預后較差直接相關(guān)，其還在兒童癌癥，比如髓母細胞瘤中扮演重要角色，從而就是的MYCN成為了一種重要的治療靶點。

然而，由于MYCN很難利用小分子物質(zhì)來阻斷，因此下一步研究者計劃尋找新方法來通過MDM2調(diào)節(jié)MYCN的表達來靶向作用這種機制；研究者Cobrinik表示，在視網(wǎng)膜母細胞瘤信號通路中鑒別出關(guān)鍵的節(jié)點或許能夠幫助我們尋找藥力學的靶點，后期我們將開發(fā)出更多治療視網(wǎng)膜母細胞瘤的新型靶向性療法。

這項研究同時還回答了科學界長期以來的一場爭論，即人類的視網(wǎng)膜母細胞瘤更多地依賴于MDM2還是其家族成員MDM4，本文研究首次闡明了MDM2的在腫瘤生長過程中的關(guān)鍵角色。

簡述抑癌基因的基本概念和抑癌機制。

【答案】：抑癌基因又稱腫瘤抑制基因或抗癌基因，是存在于細胞基因組內(nèi)的一類能抑制細胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。其抑癌機制主要與其生理功能、表達調(diào)控、抑癌基因之間及抑癌基因與癌基因之間的相互作用有關(guān)。不同的抑癌基因在同一腫瘤或相同的抑癌基因在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用有著不同的調(diào)控機制。如Rb基因的抑癌作用主要是通過抑制一系列能夠?qū)е抡＜毎l(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的癌基因轉(zhuǎn)錄表達來實現(xiàn)的。非磷酸化的Rb基因表達蛋白(pRB)能特異性結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子E2F而使其功能喪失，不能提供實現(xiàn)S期所需的基因產(chǎn)物而使細胞阻滯于G1期；Rb還能結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子c-myc癌蛋白家族以及具有酪氨酸激酶功能的癌蛋白c-Ab1并使之在細胞周期調(diào)節(jié)中的活性受到抑制。其他包括基因突變、等位基因丟失、基因重排、抑制蛋白激酶的活性、高甲基化以及癌基因產(chǎn)物的結(jié)合等而發(fā)揮抑癌作用。

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