助力胃癌新療法的開發(fā)研究文章(翻譯日語醫(yī)學研究計劃書)

助力胃癌新療法的開發(fā)研究文章

近日，一項刊登于國際雜志mbio上的研究報告中，來自喬治亞大學的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種在多半人群腸道中常見的細菌能夠利用胃腸道中存在的氫氣將促癌毒素注射到健康細胞中，這種依賴氫氣的細菌或許為開發(fā)抵御胃癌的新型療法和干預措施提供希望。

每年有超過70萬人死于胃癌，此前研究中研究人員通過研究證實了胃潰瘍、胃癌和特定的幽門螺桿菌之間的關聯(lián)，在所有的胃癌中，幽門螺桿菌引發(fā)的胃癌占到了90%;研究者此前闡明了細胞毒素相關基因a和癌癥發(fā)生之間的關聯(lián)，這項最新研究中，研究人員揭示了細菌如何利用氫氣作為能源來將caga注射到細胞中，從而引發(fā)胃癌。

研究者maier說道，人類腸道中存在很多微生物能夠產(chǎn)生氫氣，而且還有能夠利用這些氫氣的微生物，這項研究的意義在于，如果我們能夠改變個體腸道中的微生物菌群組成，或許就能夠盡量減少腸道中氫氣的產(chǎn)生，從而就能夠減少有害細菌利用氫氣的機會，這或許就能夠間接降低有害細菌引發(fā)胃癌的風險。

改變個體的腸道微生物組成聽起來非常復雜，但科學家們?nèi)缃袢缃衲軌蚶枚喾N方法來完成，比如益生菌、抗生素、營養(yǎng)體系甚至是糞便移植等。盡管很多人群機體中攜帶有幽門螺桿菌，其能夠在機體中慢慢發(fā)展幾十年最終導致癌癥，但這同時又為很多高風險的患者提供了一定思路來采取多種預防性措施，患者機體中攜帶caga且具有高度氫氣利用特性的幽門螺桿菌或許就能夠作為一種生物標志物來預測患者機體未來的癌癥發(fā)生情況。

此前研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，胃室中氫氣的存在對于細菌的生長非常重要，但截止到本文研究發(fā)表之后，研究者才發(fā)現(xiàn)這或許和癌癥發(fā)生存在強烈的相關性，細菌能夠通過一種名為氫化酶的酶類來調(diào)節(jié)從氫氣中來自的能量，從而就會嚴重干擾宿主的細胞功能，進而引發(fā)癌癥。如果氫位于胃粘膜中，細菌就會利用它，同時氫氣還是自然界中細菌的良好能源之一，但研究者目前并不清楚類似幽門螺桿菌的病原體是否能夠以相同的方式來將毒素注射到宿主細胞體內(nèi)并對其進行損害。

當然，并不是所有的細菌都會引發(fā)癌癥，但很多攜帶caga的細菌被認為具有致癌性，利用來自人類機體的胃部細胞，研究者wang分析了不同的幽門螺桿菌感染細胞的氫化酶的活性，這些不同的幽門螺桿菌包含促癌和非致癌的細菌，研究者在促癌菌株感染的細胞中發(fā)現(xiàn)了高水平的氫化酶活性，利用遺傳工程技術敲除了包含氫化酶誘導基因的dna片段后，研究者發(fā)現(xiàn)，這些菌株就不能再講促癌毒素注射到胃部細胞中了。后期研究者希望在體外模型中進行更為深入的研究，從而開發(fā)出更多治療胃癌的新型策略。

翻譯日語醫(yī)學研究計劃書

研究內(nèi)容：Lin28/miR-107は胃癌細胞との化學療法敏感性の関系及びメカニズムの研究

研究目的：胃癌中期?末期の5年生存率がまだ低く、その中の大部分が化學療法により、薬剤耐性をもたらした結果であるので、胃癌細胞薬耐性に対する研究が胃癌治療において重大な意味を持つことを考えられます。癌干細胞は活発なDNA修復能力、高いアデノシン三リン酸（ATP）結合カセット（ABC）輸送體、放射線抵抗性、抗アポトーシス等の特性を持っているので、癌干細胞も薬剤耐性を持っているかもしれません。
我算是盡力了，太專業(yè)了，本身不是學醫(yī)的，理解起來有些難度，高表達是什么意思？

熱點綜述 | circRNA在癌癥和腫瘤學中的新作用

在過去的十年中，環(huán)狀RNA (circRNAs)作為一大類主要是非編碼RNA分子出現(xiàn)，通過不同的作用機制在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》發(fā)表了題為“The emerging roles of circRNAs ?in cancer and oncology”的綜述文章， 回顧了目前關于circRNA在癌癥中的生物發(fā)生、調(diào)節(jié)和功能的知識，以及它們作為生物標記物、治療劑和藥物靶點的臨床潛力。

circRNA的生物生成依賴于典型的剪接體機制，但其效率遠遠低于常規(guī)的線性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它們就特別穩(wěn)定，并能在細胞質(zhì)中積累。

典型RNA剪接通過內(nèi)含子將上游5′剪接位點（剪接供體）連接到下游3′剪接位點（剪接受體），導致相鄰外顯子之間的內(nèi)含子被移除。然而，許多前mRNA可以進行反剪接，即下游剪接供體與上游剪接受體相連接，跨越一個或多個外顯子，產(chǎn)生一個共價封閉的circRNA。對于許多基因來說，前mRNA的線性剪接和反剪接之間會發(fā)生競爭，有幾個因素會影響這兩種剪接方式的平衡。在癌癥中，這種平衡經(jīng)常被破壞，導致circRNA的表達失調(diào)。

反向剪接需要在下游剪接供體和上游剪接受體位點兩側的內(nèi)含子上繞圈，使這些剪接位點接近，并產(chǎn)生外顯子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果內(nèi)含子保留在環(huán)中，則產(chǎn)生外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（EIciRNAs）。反向內(nèi)含子重復序列（如Alu元件）、非重復互補序列或RNA結合蛋白（RBPs）的二聚化可促進環(huán)狀結構的形成。

一種新型的circRNAs，即readthrough?circRNAs，是通過轉錄終止的失敗而產(chǎn)生的，轉錄本由此延伸到下游基因并隨后反向擴增。因此，circRNA可以包含來自相鄰基因的外顯子。轉錄終止的整體效率已被證明在癌癥中發(fā)生了改變，這增加了readthrough circRNAs影響疾病表型的可能性。

由于易位連接上游和下游內(nèi)含子中互補序列的并置，染色體易位可導致融合circRNAs（f-circRNAs），這可能獨立于其融合蛋白對應物而促進癌癥的發(fā)展。與致癌融合蛋白結合，f-circRNA甚至可以促進體內(nèi)白血病的進展。

此外，circRNA可以通過其宿主基因啟動子的超甲基化或改變組蛋白修飾而經(jīng)歷癌癥特異性轉錄沉默。

EcircRNAs主要定位于細胞質(zhì)，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在細胞核中。circRNAs如何從細胞核中輸出尚不完全清楚，但ATP依賴的RNA螺旋酶DDX39A和剪接體RNA螺旋酶DDX39B已被證明參與這一過程，其方式取決于circRNA的長度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修飾經(jīng)常出現(xiàn)在circRNA中，并被證明會影響其出核。

circRNA對線性RNA降解機制有抵抗力，circRNA降解的機制尚待完全闡明。例如ciRS-7（也稱為CDR1as），可以通過依賴于特定miRNA的高度互補結合位點miR-671的方式降解，該位點可以觸發(fā)Argonaute 2（AGO2）對產(chǎn)生的雙鏈RNA雙鏈體的切割，Argonaute 2是RNA誘導沉默復合物的關鍵成分。在一個更全面的層面上，核內(nèi)核糖核酸酶與circRNA降解有關。此外，高度結構化的circRNAA可能會受到ATP依賴性解旋酶UPF1和G3BP1介導的降解，其降解方式可能取決于G3BP1固有的內(nèi)切核酸酶活性。

circRNA發(fā)揮其功能從而影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制多種多樣。circRNA的序列和穩(wěn)定性、轉錄后修飾、二級結構以及它們的積累方式和定位決定了它們的功能。

MicroRNA sponging 。 位于細胞質(zhì)中的circRNAs可以通過對miRNAs的海綿化作用參與轉錄后的基因調(diào)控，從而阻止特定的miRNAs與靶mRNAs相互作用并抑制它們。最好的miRNA海綿候選者ciRS-7含有超過60個miR-7結合位點，可能在某些組織中作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）發(fā)揮作用。然而，ciRS-7在癌細胞中作為ceRNA發(fā)揮作用的觀點受到了挑戰(zhàn)，在推斷circRNA的miRNA海綿特性時，應考慮該領域的一些爭議。CircHIPK3是另一個具有潛在海棉特性的circRNA的例子，它可能結合幾種不同的miRNA，包括抑制腫瘤的miR-124，沉默這種circRNA可以抑制細胞生長。

蛋白質(zhì)相互作用 。 一些circRNAs可以與RBP相互作用，起到蛋白質(zhì)海綿或抑制劑的作用，可以作為支架使不同的蛋白質(zhì)接近，或者可以將蛋白質(zhì)招募到特定的亞細胞隔室。例如一種在HeLa細胞中具有蛋白質(zhì)海綿特性的circRNA，即circPABPN1，它與線性 PABPN1 mRNA競爭結合ELAV1（也稱為HuR），從而抑制PABPN1翻譯。

circRNA的翻譯 。檢測circRNA衍生肽或蛋白質(zhì)的實驗存在許多缺陷，因此應仔細設計。作為一個類別，circRNAs通常被認為是非編碼的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在內(nèi)的特定circRNA含有內(nèi)部核糖體進入位點（IRES），可以進行不依賴于cap的翻譯，而包括circARHGAP35在內(nèi)的其他circRNA可以進行m6A依賴翻譯。一些circRNA，包括一個來源于E-鈣粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名為circ-E-Cad），編碼在癌癥中具有潛在功能相關性的獨特肽，本綜述稍后將進一步討論。circRNA還可以編碼與癌癥功能相關的較大蛋白質(zhì)（如circARHGAP35和circMAPK1產(chǎn)生的致癌蛋白質(zhì)）。此外，來源于病毒的circRNA可以被翻譯，如來源于人乳頭瘤病毒的circE7，其在宮頸癌和頭頸癌中大量表達并具有致癌活性。

circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越來越多的證據(jù)也表明在正常生理條件下具有重要功能。在這里，我們關注與癌癥相關的細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程。有趣的是， 多項研究指出了特定circRNA在維持胚胎和成人干細胞的干細胞和多能干細胞中的關鍵作用，而其他研究表明circRNA是干細胞分化和組織發(fā)育、維持和恢復的重要決定因素。

在致癌轉化過程中，經(jīng)常觀察到從頭獲得的干細胞和發(fā)育基因表達程序，由此產(chǎn)生的細胞具有無限的自我更新潛力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制時在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用。 例如，circ-ZNF609已在癌癥中被廣泛研究，并顯示通過增強肝癌細胞的干性促進肝癌的發(fā)生。在機制上，circ-ZNF609通過分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC細胞中的Hedgehog信號，其參與Hedgehog信號通路轉錄因子GLI2的轉錄后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外兩個分別調(diào)節(jié)肝癌和膠質(zhì)瘤中腫瘤干細胞特性的circRNA的例子。此外，來源于E-鈣粘蛋白前體mRNA的circ-E-Cad編碼肽C-E-Cad，與EGFR相互作用并激活下游STAT3信號，從而促進癌細胞增殖、存活和侵襲，從而有助于維持膠質(zhì)母細胞瘤中的癌干細胞狀態(tài)。源自致癌病毒的circRNAs也可能誘發(fā)癌癥干細胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一個例子。

除了癌細胞干性之外，在所有常見的癌癥類型和許多罕見的惡性腫瘤中都觀察到廣泛的circRNA表達失調(diào)，在快速增殖的癌細胞中circRNA水平通常降低。

調(diào)控細胞周期的circRNA。 已發(fā)現(xiàn)許多單獨的環(huán)狀RNA促進細胞周期進展。研究者們發(fā)現(xiàn)許多circRNA是細胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，對于這些circRNAs，用短發(fā)夾RNA介導的敲除法也觀察到了類似的表型。對circFAM120A進一步的機制分析，發(fā)現(xiàn)這種circRNA通過競爭性地與IGF2BP2（一種翻譯抑制劑）結合，促進了來自其宿主基因FAM120A（一種參與AKT信號通路的腫瘤基因）的mRNA的有效翻譯，盡管circRNA的含量比mRNA少。這一發(fā)現(xiàn)意味著IGF2BP2優(yōu)先與circRNA轉錄物結合，而circFAM120A的m6A修飾被證明是其增強IGF2BP2結合能力的原因。與FAM120A一樣，MAPK1是一個直接參與信號轉導的致癌基因，導致細胞增殖。在肺鱗癌中，源自TP63基因的circRNA的上調(diào)，circTP63也能促進細胞增殖。Circ-ZNF609還通過調(diào)節(jié)G1/S轉換直接參與細胞周期。CircPVT1來自非編碼的PVT1基因座，是另一個在癌癥中被廣泛研究的circRNA，大多數(shù)研究表明其致癌活性是通過增強細胞周期的進展。

circRNA與細胞凋亡或自噬。 盡管獲得了大量的遺傳和表觀遺傳畸變，避免細胞凋亡是癌細胞繼續(xù)增殖的關鍵--因此也是腫瘤生長的關鍵。許多單獨的circRNAs已經(jīng)被證明可以通過抑制或誘導細胞凋亡來發(fā)揮作用。后者的一個例子是circ-Foxo3，它與MDM2結合并阻止其與FOXO3相互作用，從而抑制其宿主基因的蛋白體產(chǎn)物的泛素介導的蛋白體降解。自噬是另一個在癌癥中起重要作用的過程，已證明可促進自噬的circRNA實例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。

參與血管生成的circRNA。 血管生成是癌細胞進入血管系統(tǒng)并隨后轉移的關鍵。在膀胱癌中，circHIPK3的下調(diào)與侵襲性腫瘤表型和不利的臨床結果有關，可能反映了這種circRNA在血管生成和轉移中的抑制作用。circHIPK3已被證明能海綿化miR-558，鑒于它與啟動子區(qū)域結合并上調(diào)HPSE的轉錄，其具有miRNA的非經(jīng)典功能。HPSE編碼肝素酶，這是一種內(nèi)切糖苷酶，可裂解細胞表面和細胞外基質(zhì)硫酸肝素蛋白多糖，導致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的釋放，兩者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一個例子。相反，circRNA可以誘導血管生成，例如circ-CCAC1在膽管癌中的應用和circPOK在肉瘤中的應用。

circRNA與無限增殖。 保護染色體末端的端粒對于癌細胞無限增殖的能力至關重要，一些circRNA被認為可以影響端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。

circRNA與細胞能量。 癌細胞需要重新規(guī)劃它們的能量代謝，以便在氧氣和葡萄糖供應的波動條件下不斷為細胞的生長和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1編碼，是一種重要的糖酵解酶，有助于癌癥的進展。有趣的是，該基因還產(chǎn)生一種circRNA：circ-ENO1，已被證明通過分泌miR-22-3p促進糖酵解和肺腺癌的進展，導致其線性mRNA對應物的上調(diào)。而circATP2B1則是促進糖酵解的另一個例子。

circRNA和腫瘤免疫監(jiān)測。 免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)各種保護性反應以對抗腫瘤的發(fā)展，內(nèi)源性circRNA通過結合和抑制蛋白激酶R（PKR）參與抑制先天性免疫反應。核酸傳感器RIG-I也可以檢測到外源（但不是內(nèi)源性）circRNA，它誘導I型和III型干擾素應答。circNDUFB2通過破壞其解旋酶和CARD結構域之間的分子內(nèi)相互作用來激活RIG-I，從而增強了RIG-I和線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）之間的相互作用，從而增強了NSCLC細胞的免疫原性。來自小鼠模型的數(shù)據(jù)證實了這些發(fā)現(xiàn)。

circRNA在侵襲和轉移中的作用。 癌細胞的轉移擴散是癌癥最致命的方面。EMT是腺癌進展的關鍵過程之一，并已被證明其由若干circRNA和circRNA生物發(fā)生因子促進。其他已被證明促進轉移的circRNA包括分別來自小細胞肺癌和非小細胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。

circRNA通常以組織特異性甚至細胞類型特異性的方式表達。此外，許多單個的circRNA在腫瘤中相對于相鄰非惡性組織有差異表達，并與某些臨床特征相關，如腫瘤大小、組織學分級、淋巴結、轉移（TNM）分期等。這些發(fā)現(xiàn)突出了circRNA作為有前途的診斷和預后生物標記物的重要性，其在生物流體（如血漿、唾液和尿液）中的高穩(wěn)定性和可檢測性進一步證實了這一點。

circRNA作為預后生物標志物。 ciRS-7被認為是通過在癌細胞中海綿化miR-7而發(fā)揮癌基因的功能，并與大多數(shù)癌癥類型的預后不良有關。然而，2020年公布的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)典癌基因驅動型腺癌的癌細胞中完全沒有這種circRNA。雖然這些發(fā)現(xiàn)似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于這些腫瘤內(nèi)的基質(zhì)細胞中非常豐富，并且在包括結腸、乳腺和肺在內(nèi)的多種腺癌中，高比例的基質(zhì)細胞是一個強有力的獨立預后因素。在一些研究中被認為是預后生物標志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。盡管circRNA的 panels或signatures被證明可能是更可靠的生物標志物，但是單獨的circRNA也可能具有預后價值。

circRNA作為診斷生物標記物 。有證據(jù)表明circRNA具有區(qū)分癌癥亞型的潛力，這通常有助于指導治療決策。例如，在非小細胞肺癌中，circACVR2A的低表達和circCCNB1的高表達可能分別有助于區(qū)分腺癌和鱗狀細胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地檢測，并可能被用于診斷。

circRNA作為預測性生物標記物。 通過預測對治療的反應，circRNA可以幫助臨床醫(yī)生在限制毒性的同時實現(xiàn)最佳患者結局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通過測量特定circRNA的表達水平來預測內(nèi)分泌治療反應。circRNA的表達水平也可能有助于預測對各種化療藥物的反應。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表達和N分期，可以預測對含多西紫杉醇的誘導化療的不同反應。此外，臨床前研究表明，circRNA也在免疫治療抵抗中發(fā)揮作用。circRNA還可能用于預測未來治療的不良反應，有數(shù)據(jù)表明circRNA作為各種毒性的保護劑或介導劑的功能作用。

用于早期檢測的circRNA。 鑒于大多數(shù)癌癥一旦轉移就無法治愈，早期癌癥檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關鍵。由于其高穩(wěn)定性和組織特異性表達，circRNA作為早期癌癥檢測的微創(chuàng)生物標記物具有巨大潛力。一項多中心研究的數(shù)據(jù)表明，基于血漿的circRNA生物標記物在早期檢測HCC方面表現(xiàn)良好，在區(qū)分HBV相關HCC患者與非HCC患者方面的準確性高于甲胎蛋白。circRNA也被證明富含血清外小體，并具有早期診斷結直腸癌的潛力，而另一項研究顯示，來自血清細胞外小泡的兩種circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在膠質(zhì)母細胞瘤的早期診斷中具有強大的潛力。

circRNA功能喪失療法 。circRNA在腫瘤發(fā)生中的既定功能作用將其確定為抗癌治療的明顯靶點。使用反義技術可以選擇性地抑制或降解致癌的circRNA。一種選擇是使用CRISPR–Cas9系統(tǒng)，但是涉及倫理及不可預測的選擇性剪接事件風險；可以選擇RNA干擾、CRISPR–Cas13系統(tǒng)等更常見的方式進行。目前為止，大多數(shù)功能缺失的研究都是在臨床前動物模型中使用RNAi進行circRNA敲除，并且還沒有circRNA靶向治療進入臨床試驗。

circRNA功能獲得療法 。 新的癌癥治療也可能基于circRNA功能的獲得，或者通過天然腫瘤抑制因子circRNA的過度表達，或者通過含有腫瘤抑制因子的人工circRNA的表達。在臨床前研究中，最常見的方法是提供含有重復miRNA結合位點的circRNA，它可以作為致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所發(fā)揮的治療作用并不局限于RNA元素，還可以是蛋白質(zhì)。

鑒于大多數(shù)circRNA的表達水平非常低，并且可能是非功能性的， 未來的研究應更關注研究中circRNA的豐度。 此外，作者鼓勵旨在 解決作用機制和病理生理作用的研究。 考慮到m6A修飾已被證明能增強某些circRNA的蛋白質(zhì)吸附和翻譯潛能， 研究circRNA轉錄后化學修飾的功能相關性也將很重要 。

盡管circRNAs在癌癥中的作用機制和病理生理作用存在爭議，但這些分子作為診斷、預后和預測性生物標記物仍具有特殊的前景。

目前circRNA表達譜僅在有限數(shù)量的癌癥實體中得到全面分析，而 circRNA表達譜與驅動癌基因突變之間的關系 通常知之甚少。此外，由于技術挑戰(zhàn)，缺乏 單細胞水平和空間分辨率的circRNA表達數(shù)據(jù) 。這些研究對于理解circRNA的功能以及推動未來生物標記物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展至關重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻

Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.

本文地址:http://www.soujuw.cn/jiankang/259741.html.

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