一、肝惡性腫瘤的簡介
1、肝癌是指發(fā)生于肝臟的癌癥。如果是肝臟內(nèi)的細(xì)胞所引發(fā)的癌病,稱之為“原發(fā)性肝癌”;由身體其他器官的癌癥轉(zhuǎn)移到肝臟而形成的肝臟惡性腫瘤,稱為繼發(fā)性肝癌,也稱“轉(zhuǎn)移性肝癌”。各種中胚葉腫瘤侵潤到肝臟,通常稱為某某肉瘤肝臟侵潤,不包括在繼發(fā)性肝癌之中。原發(fā)性肝癌根據(jù)組織學(xué)分類可以分為“肝細(xì)胞型”、“膽管細(xì)胞型”和“混合型”。
2、原發(fā)性肝癌中有85.5%屬于肝細(xì)胞癌。早期癥狀和體征不明顯或缺乏特性,有的起病時(shí)表現(xiàn)肝區(qū)脹痛,也有的表現(xiàn)急腹痛,或以轉(zhuǎn)移灶癥狀為最早表現(xiàn)。診斷除根據(jù)臨床表現(xiàn)外,尚需依靠肝功能試驗(yàn)、特殊的酶學(xué)檢查等,除活組織檢查外,以甲胎蛋白(AFP)診斷準(zhǔn)確率最高。采用手術(shù)治療和中西醫(yī)綜合治療,肝癌的存活率有所提高。世界各地肝癌發(fā)病率以非洲撒哈拉沙漠以南和亞洲沿海地區(qū)發(fā)病率較高,歐、美則較低。本病可發(fā)生于 2個(gè)月嬰兒至80歲老人,最多發(fā)病年齡為40~49歲。男性多發(fā),男女之比為6:1。
3、因其惡性度高、病情進(jìn)展快,病人早期一般沒有什么不適,一旦出現(xiàn)癥狀就診,往往已屬中晚期。故治療難度大、療效差,一般發(fā)病后生存時(shí)間僅為6個(gè)月,人稱“癌中之王”。
二、肝惡性腫瘤的病因
1、病毒性肝炎,如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎 。首先,人群中乙肝表面抗原的攜帶率與肝癌的發(fā)病率呈正相關(guān)。其次,從醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)情況看,肝癌病人的血清中能檢到乙肝病毒感染標(biāo)志的占95%。從病理資料看,肝癌大多合并大結(jié)節(jié)性肝硬化。在我國這種肝硬化多由乙肝病毒感染所致。近年的分子生物學(xué)研究證實(shí)在肝癌細(xì)胞的DNA中整合有乙肝病毒DNA的片段。這些證據(jù)表明,乙肝病毒感染與肝癌的關(guān)系密切。在中國,慢性病毒性肝炎是原發(fā)性肝癌諸多致病因素中最主要病因。
2、肝硬化:在中國,原發(fā)性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的;在歐美國家,肝癌常在酒精性肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的。
3、鐵質(zhì)沉積癥。
4、黃曲霉毒素:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明黃曲霉毒素為很強(qiáng)的致癌物質(zhì)。廣西扶綏的調(diào)查表明,食物(玉米、花生等)霉變污染的黃曲霉毒素與肝癌的發(fā)生呈正相關(guān)。在啟東縣以含有黃曲霉素B的玉米喂飼麻鴨,可誘發(fā)肝癌。
5、飲用水污染。大量的流行病學(xué)調(diào)查證明飲水的污染是獨(dú)立于肝炎病毒和黃曲霉毒素以外的另一個(gè)肝癌危險(xiǎn)因素。另外調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝癌高發(fā)區(qū)土壤中缺硒,肝癌病人體內(nèi)亦有缺硒的跡象。
6、遺傳因素。
7、其他:亞硝胺、有機(jī)氯殺蟲劑、偶氮芥類等均為值得重視的致癌因素。中華分支睪吸蟲刺激膽管上皮,也可產(chǎn)生膽管細(xì)胞癌。目前一般認(rèn)為,慢性乙肝病毒持續(xù)感染是肝癌發(fā)生的促進(jìn)因素,使之對黃曲霉毒素等致癌物質(zhì)敏感,在小劑量刺激下導(dǎo)致癌變。
8、生魚和烈酒:許多人都有吃生魚的愛好,且多數(shù)魚都是河塘魚,未煮熟時(shí)帶有肝病寄生蟲,這些寄生蟲進(jìn)入身體后可以引起肝臟損傷,長此以往可以引起癌變。有人認(rèn)為喝烈酒能夠殺毒,其實(shí)這更加劇了癌變的可能。此外,飲酒可以引起酒精肝、肝炎等肝臟疾病,這些疾病都有癌變的可能,因此酒精是肝癌發(fā)生的一大誘因。
9、基因突變:近年來,還有人認(rèn)為,環(huán)境中的突變原和病毒作用激發(fā)肝細(xì)胞分裂反應(yīng)途徑的活化,引起細(xì)胞的點(diǎn)突變和基因易位,是加速癌細(xì)胞增殖的可能因素。
三、肝惡性腫瘤的疾病癥狀
(一)癥狀
1.肝區(qū)疼痛:多為肝癌的首發(fā)癥狀、表現(xiàn)為持續(xù)鈍痛或脹痛。疼痛是由于癌腫迅速生長使肝包膜被牽拉所致。如腫瘤生長緩慢或位于肝實(shí)質(zhì)深部也可完全無疼痛表現(xiàn)。疼痛部位常與腫瘤位置有關(guān),若腫瘤位于肝右葉疼痛多在右季肋部,腫瘤位于左葉時(shí)常表現(xiàn)為上腹痛,有時(shí)易誤診為胃部疾患;當(dāng)腫瘤位于肝右葉膈頂部時(shí),疼痛可牽涉右肩。癌結(jié)節(jié)破裂出血可致劇烈腹痛和腹膜刺激征,出血量大時(shí)可導(dǎo)致體克。
2.消化道癥狀:食欲減退、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀,可由腫瘤壓迫、腹水、胃腸道淤血及肝功能損害而引起。
3.惡性腫瘤的全身表現(xiàn):進(jìn)行性乏力、消瘦、發(fā)熱、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)等。
4.伴癌綜合征(paraneoplastic syndrome):指機(jī)體在肝癌組織自身所產(chǎn)生的異位激素或某些活性物質(zhì)影響下而出現(xiàn)的一組特殊綜合征,可與臨床表現(xiàn)同時(shí)存在,也可先于肝癌癥狀。以自發(fā)性低血糖、紅細(xì)胞增多癥為常見,有時(shí)還可伴有高鈣血癥、高脂血癥、類癌綜合征、血小板增多、高纖維蛋白原血癥等。
(二)體征
1.肝大:為中晚期肝癌的主要體征,最為常見。多在肋緣下觸及,呈局限性隆起,質(zhì)地堅(jiān)硬。左葉肝癌則表現(xiàn)為劍突下包塊。如腫瘤位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi),肝表面可光滑,伴或不伴明顯壓痛。肝右葉膈面腫瘤可使右側(cè)膈肌明顯抬高。
2.脾腫大:常為合并肝硬化所致。腫瘤壓迫或門靜脈、脾靜脈內(nèi)癌栓也能引起淤血性脾腫大。
3.腹水:腹水為草黃色或血性,多數(shù)是在肝硬化的基礎(chǔ)上合并門靜脈或肝靜脈癌栓所致。肝癌浸潤腹膜也是腹水的常見原因。
4.黃疸:多為晚期征象,以彌漫型肝癌或膽管細(xì)胞癌為常見。癌腫廣泛浸潤可引起肝細(xì)胞性黃疸。當(dāng)侵犯肝內(nèi)膽管或肝門淋巴結(jié)腫大壓迫膽管時(shí),可出現(xiàn)梗阻性膽汁淤積。
5.其他:由于腫瘤本身血管豐富,再加上癌腫壓迫大血管,故可在肝區(qū)出現(xiàn)血管雜音。肝區(qū)摩擦音提示腫瘤侵及肝包膜。肝外轉(zhuǎn)移時(shí)則有轉(zhuǎn)移部位相應(yīng)的體征。
四、肝惡性腫瘤的醫(yī)治
(一)肝切除術(shù):
肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段,主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。
1.肝切除術(shù)的基本原則:
1)徹底性:完整切除腫瘤,使切緣無殘留腫瘤;
2)安全性:保留有足夠功能肝組織(具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流)以術(shù)后肝功能代償,降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。
2.術(shù)前肝功能儲備的評估:
在術(shù)前應(yīng)對病人的全身情況及肝功能儲備進(jìn)行全面評價(jià):常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分(ECOG PS)來評估病人的全身 情況;采用 Child-Pugh 評分、吲哚氰綠(ICG)清除試驗(yàn)或瞬時(shí)彈性成像測定肝臟硬度評價(jià)肝功能儲備情況;如預(yù)期保留肝組織體積較 小,則采用 CT 和/或 MRI 測定剩余肝的體積,并計(jì)算剩余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比。一般認(rèn)為 Child-Pugh A 級、ICG15
3.肝癌切除的適應(yīng)證:
1)肝臟儲備功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證,盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm 肝癌,切除和射頻消融療 效無差異,但最近的研究顯示外科切除的遠(yuǎn)期療效更好。
2)在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中,手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果,但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評估。對 于多發(fā)性肝癌,相關(guān)研究顯示,在滿足手術(shù)安全性的條件下,腫瘤數(shù)目≤3 枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術(shù)獲益;若腫瘤數(shù) 目>3 枚,即使已手術(shù)切除,在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于 TACE 等非手術(shù)治療。
3)對于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌,如有以下情況也可考慮手術(shù)切除,如腫瘤數(shù)目>3 枚,但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者,或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶;合并門靜脈主干或分支癌栓者,若腫瘤局限于半肝,且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈,可考慮手術(shù)切除 腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓,術(shù)后再結(jié)合 TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施;如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸,肝內(nèi)病灶亦可切除的病人; 伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療;周圍臟器受侵犯,但可一并切除者。 此外,對于術(shù)中探查不適宜切除的肝癌,可考慮術(shù)中肝動(dòng)脈結(jié)扎(已少用,有時(shí)用于肝癌破裂出血時(shí)的手術(shù)止血)和(或)肝動(dòng)脈、門靜脈 插管化療、或術(shù)中其他的局部治療措施等。
4. 肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn):
1)術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn):①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓;②無鄰近臟器侵犯,無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③肝臟切緣距腫 瘤邊界>1cm;如切緣< 1cm,但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留,即切緣陰性。 2)術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后 2 個(gè)月行超聲、CT、MRI(必須有其中兩項(xiàng))檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶;②如術(shù)前 AFP 升高,則要求術(shù)后 2 個(gè)月 AFP 定量測定,其水平在正常范圍(極個(gè)別病人 AFP 降至正常的時(shí)間超過 2 個(gè)月)。
5.手術(shù)切除技術(shù):
常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。手術(shù)技術(shù)方面,有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可開展腹腔鏡或機(jī)器人輔 助微創(chuàng)肝切除術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn),但其長期療效仍需要與傳統(tǒng)的開腹手術(shù)進(jìn)行前瞻性的多中心的隨 機(jī)對照研究。經(jīng)腹腔鏡行肝癌切除的指征:①病變位于 CouinaudII、III、IVb、V、VI 段;②病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準(zhǔn),一般不超過 10cm;③有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝 3 葉切除和 CouinaudI、VII、VIII 段肝切除。
切除范圍較大導(dǎo)致余肝體積過少或顧忌余肝的功能,是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性,可采用如下方法:
1)術(shù)前 TACE 可使部分病人的腫瘤縮小后再切除;
2)經(jīng)門靜脈栓塞(Portal vein thrombosis,PVE)或門靜脈結(jié)扎(Portal vein ligation,PVL)主瘤所在半肝,使余肝代償性增大后再切除。 臨床報(bào)告其并發(fā)癥不多,因需 4-6 周時(shí)間等待對側(cè)肝組織體積增大,為減少等待期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),可考慮與 TACE 聯(lián)合。
3)聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)是近年發(fā) 展的新技術(shù),適合于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積不足 30%-40%的病人,經(jīng)過 I 期的肝臟分隔或離斷和患側(cè)門靜脈分支結(jié)扎后,健側(cè)剩余 肝臟體積(future liver reserve, FLR)一般在 1-2 周后增生 30%-70%以上,F(xiàn)LR 占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積至少 30%以上,可接受安全的 II 期切除。術(shù)前評估非常重要,需要考慮肝硬化的程度、病人年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力和腫瘤快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn);此外可借助腹腔鏡技術(shù)或消融技術(shù)等 降低二次手術(shù)的創(chuàng)傷。ALPPS 的禁忌證:①存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶;②嚴(yán)重的門靜脈高壓癥;③全身麻醉高風(fēng)險(xiǎn)病人以及一般狀況較差 不能耐受大手術(shù)的病人;④I 期手術(shù)后 FLR 中有肉眼可見肝癌結(jié)節(jié)。ALPPS 應(yīng)用可在短期內(nèi)提高肝癌的切除率,但同時(shí)也存在高并發(fā)癥發(fā)生率 及死亡率,應(yīng)謹(jǐn)慎、合理地選擇手術(shù)對象。
4)對于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的腫瘤,術(shù)中消融可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。 解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術(shù)技術(shù)。對于巨大腫瘤,可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法。對于多發(fā)性腫瘤,可采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融(如術(shù)中射頻等)方式治療,切除肝臟邊緣腫瘤,消融深部腫瘤。對于門靜脈癌栓者,行門靜脈取栓術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)阻斷健 側(cè)門靜脈血流,防止癌栓播散。對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者,可行全肝血流阻斷,盡可能整塊去除癌栓。合并右心房癌栓者,可開胸 切開右心房取出癌栓,同時(shí)切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時(shí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大,應(yīng)慎重選擇。對于肝癌伴膽管癌栓者,在去除癌栓的同時(shí), 若腫瘤已部分侵犯膽管壁,則應(yīng)同時(shí)切除受累膽管并重建膽道,以降低局部復(fù)發(fā)率。
6. 術(shù)前治療:
對于不可切除肝癌,肝動(dòng)脈結(jié)扎插管、TACE、外放射等治療可能導(dǎo)致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì),降期后切除的肝癌 病人可能獲得較好的長期生存效果。對于可切除肝癌,術(shù)前 TACE 并不能改善病人生存。
7.術(shù)后治療(轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治):
肝癌手術(shù)切除后 5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá) 40%-70%,這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關(guān),故所有病人術(shù)后需要接受密切 隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)的特征,可以選擇再次手術(shù)切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等,延長病人生存期。對于高 危復(fù)發(fā)者,有臨床研究證實(shí)術(shù)后 TACE 治療有一定的效果,能發(fā)現(xiàn)并控制術(shù)后肝內(nèi)微小殘癌,但該結(jié)論需要進(jìn)一步證實(shí)。此 外,對于伴有門靜脈癌栓病人術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞,也可延長病人生存。盡管有臨床隨機(jī)研究提示,干擾素 α 可減少 復(fù)發(fā)延長生存,但仍存爭議,目前僅推薦應(yīng)用于合并慢性乙肝背景的肝癌術(shù)后病人。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)肝癌 miR-26a 表達(dá)與干擾 素 α 輔助治療的療效相關(guān),該結(jié)果也需要進(jìn)一步多中心隨機(jī)對照證實(shí)。亦有大會(huì)報(bào)道,國內(nèi)多中心隨機(jī)平行對照研究結(jié)果表明,中藥槐耳顆 粒對肝癌根治性切除術(shù)后的病人有一定的預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用。
(二)肝移植術(shù)
1.肝癌肝移植適應(yīng)證:
肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效, 保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用的關(guān)鍵。
關(guān)于肝移植適應(yīng)證,國際上主要采用米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn),美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),已有多家單位 和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn),包括杭州標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn) 和三亞共識等。各家標(biāo)準(zhǔn)對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及 肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致,但是對于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均不同程度的擴(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍,可使更 多的肝癌病人因肝移植手術(shù)受益,并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明,從而獲得高級別的循證 醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論,現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)。
2.肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防:
肝癌肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)明顯減低了移植后生存率。其危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、血管侵犯、AFP 水平、免疫抑制劑累積用藥劑量量等。 減少移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復(fù)發(fā)率。肝癌肝移植采用 mTOR 抑制劑的免疫抑制方案亦可能預(yù)防腫 瘤復(fù)發(fā),提高生存率,但尚需多中心隨機(jī)臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。
我國肝癌的主要病因因素,有病毒性肝炎感染,食物中的黃曲霉毒素污染,以及農(nóng)村中飲水污染。
(1)已知的肝炎病毒至少有A,B,C,D,E,G等類型,病毒性肝炎與肝癌關(guān)系主要為乙型與丙型肝炎即HBV與HCV。肝癌患者中約有1/3的病人有慢性肝炎史,澳抗(HbsAg)陽性率明顯高于低發(fā)區(qū),已發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒感染和乙型的感染一樣,與肝癌發(fā)病有密切的關(guān)系,乙肝肝炎病毒和丙型肝炎病毒肯定是促癌因素之一。
(2)肝癌患者中合并有肝硬化者約50%~90%,近年來發(fā)現(xiàn)丙型病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化的比例不低于乙型肝炎。
(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,黃曲霉素的代謝產(chǎn)物為黃曲霉毒素B1有強(qiáng)烈的致癌作用,存在于霉變的玉米,花生等食品中,食品被黃曲霉毒素B1污染嚴(yán)重的地區(qū),肝癌的發(fā)病率也較高。亞硝胺類、偶氮芥類、酒精、有機(jī)氯農(nóng)藥等均是可疑的致癌物質(zhì)。
(4)一些飲用水常被多氯聯(lián)苯、氯仿等污染,近年來發(fā)現(xiàn)池塘中生長的藍(lán)綠藻是強(qiáng)烈的致癌植物,可污染水源。寄生蟲病如華支睪吸蟲感染可刺激膽管上皮增生,可導(dǎo)致原發(fā)性膽管癌。
(5)長期酗酒是損害肝臟的第一殺手。這是因?yàn)榫凭M(jìn)入人體后,主要在肝臟進(jìn)行分解代謝,酒精對肝細(xì)胞的毒性使肝細(xì)胞對脂肪酸的分解和代謝發(fā)生障礙,引起肝內(nèi)脂肪沉積而造成脂肪肝。飲酒越多,脂肪肝也就越嚴(yán)重,還可誘發(fā)肝纖維化,進(jìn)而引起肝硬化。其次,吃霉變的花生、玉米以及用地溝油炸出來的油條也可使肝癌的發(fā)生率增加33%~66%。
20世紀(jì)70 年代我國結(jié)合國情提出改水、防霉、防肝炎的肝癌一級預(yù)防七字方針,仍然有用,并已經(jīng)獲得初步有益,而在世界范圍內(nèi),預(yù)防肝癌的主要措施為乙型肝炎疫苗,經(jīng)乙型肝炎疫苗接種的人群,起HBsAg的攜帶率僅為1%到2%。
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