仿制藥仿的太像也是錯(第二批鼓勵仿制藥品目錄曝光，什么是仿制藥？)

仿制藥仿的太像也是錯

2016年09月08日訊 阿斯利康研發(fā)和生產(chǎn)的耐信，曾經(jīng)是制藥業(yè)最為傳奇的重磅炸彈，該藥可用于治療胃灼熱、胃食管返流病、胃潰瘍和食道損壞，可預(yù)防因止痛藥引發(fā)的胃病。過去20年中，阿斯利康投入了十幾億美元通過電視、廣播和互聯(lián)網(wǎng)廣告打造紫色品牌，使其成為該領(lǐng)域里最暢銷的處方藥。

這一著名的重磅藥物在2014年5月專利到期，很多制藥企業(yè)都計劃開發(fā)這一藥物的仿制版。

在2015年，阿斯利康以仿制藥在外觀和顏色上與耐信過于相似為由，向法院起訴印度仿制藥企業(yè)DrReddy。

很多業(yè)內(nèi)人士或許沒想到，這其實(shí)與FDA近年來希望仿制藥與原研藥在外觀上盡量相似的提法相左。不過，原研藥的外觀普遍都會申請外觀專利，仿制藥向原研藥外觀貼近其中存在的法律風(fēng)險也不能忽略。

美國商標(biāo)法一直致力于捍衛(wèi)對原研藥外觀的專利保護(hù)。同時，一個疑問再次被喚起，仿制藥應(yīng)該和原研藥越像越好？還是要看起來稍微有一些不同？

仿制藥不能簡單沿襲原研外觀

FDA《仿制藥片劑、膠囊大小、形狀和其它物理屬性》的指南關(guān)注仿制藥功能性問題（該指南草案于2015年6月發(fā)布）。

FDA的仿制藥辦公室（OGD）提出仿制藥物理屬性的要求，即要求仿制藥片劑和膠囊在外形、大小上與品牌藥更相似。此外，時任OGD副主任約翰·皮特森博士在FDA網(wǎng)站上發(fā)布“仿制藥物理屬性的重要性”，表示仿制藥的外觀與參照藥品（RLD）不同可能存在的風(fēng)險。

其實(shí)，對于仿制藥采取什么樣的外觀，美國一直沒有專門的要求。

1984年，維克斯曼-哈奇法案獲得通過后，在審評簡略新藥申請（ANDA，Abbreviated New Drug application）時很少會考慮到這些功能性問題。ANDA同一概念包括產(chǎn)品具有相同的劑型、給藥途徑、規(guī)格和活性成分。

國際上，仿制藥與被仿制藥要有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用。至于外觀，并沒有法律規(guī)定必須相同。

從仿制藥開發(fā)的角度看，如果形狀對一致性研究的影響特別大，那么形狀就成為一個影響患者依從性的關(guān)鍵因素。

為了努力避免商品外觀的侵權(quán)問題，仿制藥生產(chǎn)商將他們的仿制產(chǎn)品設(shè)計得與所仿制的RLD看起來有所不同。品牌藥公司出于商業(yè)或用藥區(qū)分性等目的設(shè)計獨(dú)特的形狀（例如，Valium（地西泮）片劑有一個“V”字在片子中心，或具有獨(dú)特形狀和刻痕外形的Desyrel（曲唑酮）片），仿制藥公司通過設(shè)計產(chǎn)品不同的形狀避免與這類獨(dú)特的特征相沖突。

隨著時間的推進(jìn)，F(xiàn)DA逐漸意識到仿制產(chǎn)品屬性的這些變化可能影響用藥的順應(yīng)性或引發(fā)關(guān)于藥劑師是否能配發(fā)合適藥物的問題。

盡管輔有警告標(biāo)簽以及藥劑師在配發(fā)時提供的咨詢或其他信息，這些產(chǎn)品的差異仍可能發(fā)生。當(dāng)產(chǎn)品替換發(fā)生時，患者可能質(zhì)疑顏色、大小或形狀的改變，他們可能會擔(dān)心藥物強(qiáng)度錯誤或配發(fā)錯誤的藥品。

而片劑與膠囊的大小和形狀會影響產(chǎn)品通過咽喉與食道的過程，并且可能會直接影響患者吞服某種藥品的能力。

相比之下，原研藥上市之初，對于口服制劑的物理特性都要進(jìn)行相關(guān)的研究，畢竟，外觀和包衣對穩(wěn)定性和溶出曲線都會有影響。因此，原研藥采取的外觀方案一般來說，已經(jīng)是最佳方案。

從90年代開始，F(xiàn)DA就發(fā)現(xiàn)，如果仿制藥與原研藥之間存在巨大差異，將產(chǎn)生安全風(fēng)險。FDA非常希望仿制藥制造商在生產(chǎn)仿制藥時，能考慮藥物的物理特性。

經(jīng)過多年的研究，如果在24種物理特性上存在差異，可能會影響患者對藥物治療方案的依從性和可接受性，甚至可能導(dǎo)致用藥差錯。

外觀如何發(fā)揮作用

面對阿斯利康的起訴，特拉華州聯(lián)邦法院發(fā)布對Dr Reddy公司的臨時禁制令，禁止其銷售阿斯利康藥品耐信的仿制藥，因?yàn)榉轮扑幍念伾c品牌藥產(chǎn)品太過接近。

為了贏得仿制藥市場，Dr Reddy生產(chǎn)的仿制藥也使用紫色膠囊，于2015年9月推出兩種不同深淺的紫色膠囊。

法官認(rèn)為，這可能造成其產(chǎn)品與耐信相同或者是阿斯利康授權(quán)的仿制藥的假象。這可能會削弱阿斯利康的紫色品牌價值，并且，如果Dr. Reddy's的仿制藥具有安全性問題，也會給品牌藥公司帶來風(fēng)險。

一直以來，仿制藥要不要模仿外觀一直是個大問題，以往，仿制藥公司主要通過使用不同的顏色和大小來避免外觀專利侵權(quán)的風(fēng)險。

據(jù)估計，美國有超過1600萬人存在吞咽困難，對于這些病人，服用片劑和膠囊劑變得非常具有挑戰(zhàn)性。

有調(diào)查表明，超過40%的美國人遭受著藥品吞服問題的困擾。在存在吞咽困難的病人中，約1/4的病人向醫(yī)生抱怨這種情況，8%的病人承認(rèn)漏服過藥品，4%的病人甚至終止治療。吞咽困難病人抱怨的主要問題是藥品的尺寸過大。

FDA提出的建議是，患者吞服仿制藥片劑和膠囊時遇到的困難，可以通過對品牌藥和仿制藥之間的尺寸差異進(jìn)行制約來解決。從某種意義上，F(xiàn)DA希望晚上市的仿制藥能夠擁有更小的尺寸。

FDA還表示，仿制藥產(chǎn)品應(yīng)該在形狀上與參照藥物相似。其提出的具體建議包括，如果品牌藥的最大尺寸小于17毫米，那么，仿制藥的尺寸不得超過原研藥產(chǎn)品的20%，其容積不得超過原研藥產(chǎn)品的40%。不過，當(dāng)作為參照物的品牌藥直徑小于8毫米時，仿制藥的大小被允許有一定的靈活性。

仿制藥也要有獨(dú)特外觀

相比之下，市場上的其它耐信仿制藥都不是紫色，梯瓦的膠囊是綠色和藍(lán)色，邁蘭的膠囊是白色。法院稱，Dr. Reddy's的膠囊雖然與阿斯利康的版本“不完全相同”，但仍可以使患者感到困惑。

也有公司遵循另一種做法：輝瑞公司自2014年5月起開始銷售耐信的非處方授權(quán)版本，稱為Nexium24HR。輝瑞的藥品外觀是紫色和金色的膠囊，與阿斯利康的耐信幾近相同，并且在以紫色為主的網(wǎng)站上宣傳產(chǎn)品。輝瑞也同意向阿斯利康支付2.5億美元和特許權(quán)使用費(fèi)，以獲得銷售藥品和使用紫色品牌化的權(quán)利。

隨著耐信最關(guān)鍵的專利94190335. 4的到期，阿斯利康2011年10月決定與各國仿制藥廠家簽訂協(xié)議，廠家與其達(dá)成合作意向，并付一定金額的專利使用費(fèi)，即可繼續(xù)生產(chǎn)埃索美拉唑通用名藥物。

在阿斯利康和Dr Reddy’s的官司的結(jié)果影響下，F(xiàn)DA仿制藥審批的機(jī)制也開始進(jìn)行調(diào)整，如果專家組認(rèn)為一種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的非品牌藥丸或膠囊的形狀可能會對公眾健康構(gòu)成風(fēng)險，那么，其將會通知ANDA的擁有者。

在當(dāng)前的法規(guī)下，仿制藥廠家需支付外觀的專利費(fèi)來獲得品牌廠家的授權(quán)，或者自己開發(fā)全新又能保證安全的外觀。不論如此，要想保證患者的依從性和安全性，8毫米是一個臨界點(diǎn)。

曾經(jīng)有專家進(jìn)行了研究，比較了8毫米圓片、11毫米圓片和14毫米×8毫米橢圓形片，發(fā)現(xiàn)8毫米圓片的通過時間明顯短于11毫米圓片和14毫米×8毫米橢圓形片。

盡管關(guān)于片劑大小對吞咽時食道的研究不多，但是可以肯定的是隨著尺寸的增加，它們通過食道的難度也增加。對于仿制藥廠家來說，在不侵犯原研藥外觀專利的情況下，開發(fā)小于8毫米圓片的仿制藥片劑和膠囊劑是順利通過FDA外觀審批的關(guān)鍵。

第二批鼓勵仿制藥品目錄曝光，什么是仿制藥？

仿制藥指的是一種仿制的藥品，它與商品名藥基本相同，主要表現(xiàn)在劑量、安全性能、質(zhì)量，還有就是適應(yīng)癥和作用上相同。通常一些專利的藥品保護(hù)期到期之后，一些國家，還有制藥的廠商就可以用來生產(chǎn)仿制藥。

仿制藥可以與原研藥放在一起來看，仿制藥其實(shí)是從原研藥衍生出來的，比如一個公司發(fā)明了一款新的藥物，就會去申請專利保護(hù)，但是專利保護(hù)也是有一個期限的，通常是二十年之久。一旦這個保護(hù)專利到期以后，其他公司被藥物監(jiān)管部門批準(zhǔn)以后，就可以制作并且銷售，仿制藥的生產(chǎn)節(jié)省了不少費(fèi)用，其中就包括藥品的研發(fā)，還有市場的推廣方面，仿制藥往往比較便宜，對一些公司是有利的，節(jié)省了成本。

仿制藥在法律上也是經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)定的，它與原研藥在活性成分上必須是完全相同的，包括含量、藥效也必須相同，畢竟仿制藥也是經(jīng)過審核批準(zhǔn)的，在法律上是許可的，在這里，強(qiáng)調(diào)一下仿制藥并非是假冒偽劣的產(chǎn)品，也不能與其他低質(zhì)低效的仿制品相提并論。仿制藥也是有一定好處的，對于一些經(jīng)濟(jì)上無法負(fù)擔(dān)起市面昂貴的原研藥的患者，仿制藥的問世，可以給他們帶來一定的福利。

在中國還是一直很重視仿制藥的開發(fā)，還有發(fā)展的，畢竟仿制藥都是一些常用的藥物，要提高仿制藥的質(zhì)量，就要在技術(shù)工藝上有所提升，要求原輔料包裝材料標(biāo)準(zhǔn)更高，對于審評審批要求就要更嚴(yán)格，要推動這些政策，要支持一些有創(chuàng)新仿制能力的新企業(yè)。既處理好仿制的同時，也要處理好創(chuàng)新的關(guān)系，制藥行業(yè)的競爭力還是十分強(qiáng)大的，在鼓勵仿制藥時，也要加大對新藥創(chuàng)制的要求，要提升在國際上的競爭力，促進(jìn)可持續(xù)的發(fā)展策略。

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