2016年09月08日訊 八月底,F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)了第三個(gè)生物仿制藥。原研藥為去年全球銷售額達(dá)到95億美元的自身免疫治療藥物恩利(Enbrel,安進(jìn))。
此前,由于美國生物類似藥審批速度緩慢而備受業(yè)界詬病。與之相對(duì)應(yīng),歐盟生物類似藥審批過程更加順暢,而且此前都比美國更快。
豐厚的研發(fā)線正醞釀生物類似藥市場的大爆發(fā),美國無疑是個(gè)必爭之地,因而有必要分析FDA的審評(píng)思路。
Zarxio(山德士公司)
原創(chuàng)生物藥:優(yōu)保津(非格司亭,安進(jìn))
山德士公司已經(jīng)于2015年9月在美國銷售Zarxio。根據(jù)美國聯(lián)邦上訴法院的裁定,按照《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案》(BPCIA),生物類似藥獲得批準(zhǔn)后必須在180天的商業(yè)營銷通知期后才能上市。
盡管山德士公司的Zarxio比目標(biāo)日期提前了將近2個(gè)月獲得FDA批準(zhǔn),但是美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)生物類似藥上仍然持傳統(tǒng)思維。而與之相對(duì)應(yīng),歐盟在生物類似藥審批過程上就更加順暢。
Zarxio是安進(jìn)公司優(yōu)保津(非格司亭)的生物類似藥在美國上市的版本,歐盟早在2009年就批準(zhǔn)了該產(chǎn)品。由于Zarxio是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)生物類似藥,美國缺乏相關(guān)的審批指南文件。
2014年7月,F(xiàn)DA接受山德士Zarxio的351(k)申請(qǐng)。當(dāng)時(shí),Zarxio已經(jīng)在超過40個(gè)國家上市銷售,患者暴露天數(shù)(patient-exposure days)將近600萬,而且Zarxio已經(jīng)提交EMA申請(qǐng)的全套記錄和所有分析、非臨床和臨床數(shù)據(jù),但FDA仍舊要求提供更多的數(shù)據(jù)。
為了在美國獲得批準(zhǔn),山德士開展了Zarxio與優(yōu)保津的一項(xiàng)關(guān)鍵性“頭對(duì)頭”研究。這項(xiàng)名為PIONEER研究結(jié)果顯示,對(duì)于接受化療導(dǎo)致骨髓抑制的癌癥患者,兩個(gè)藥物均可降低中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少的持續(xù)時(shí)間(Zarxio為1.17天,優(yōu)保津?yàn)?.2天)。第1周期的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間的平均值也相似,而且沒有發(fā)現(xiàn)針對(duì)rhG-CSF的免疫原性和抗體。
在接受Zarxio申請(qǐng)后不到6個(gè)月,F(xiàn)DA的一個(gè)專家委員會(huì)同意,認(rèn)為研究數(shù)據(jù)顯示與參比品相比,Zarxio在所有適應(yīng)癥上都顯示出很高的相似性。8周后,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Zarxio,批準(zhǔn)適應(yīng)癥與參比品優(yōu)保津完全一致,但并沒有提及該藥為生物類似藥。
Inflectra(Celltrion公司)
原研生物藥:類克(英夫利西單抗,Janssen-Biotech)
在FDA接受Zarxio申請(qǐng)后僅幾周(2014年),Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西單抗(Inflectra)的351(k)。但是,Inflectra直到2016年4月才獲得批準(zhǔn)。也就是說,山德士獲批的首個(gè)生物類似藥的經(jīng)歷其實(shí)算是順利,而且并非常態(tài)。
當(dāng)時(shí),Celltrion的這個(gè)生物仿制藥已經(jīng)在包括加拿大、日本和歐盟在內(nèi)的50多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)(商品名為Remsima和Inflectra,赫升瑞通過授權(quán)許可協(xié)議銷售使用)。在提交申請(qǐng)之前,Celltrion就與FDA進(jìn)行了多次討論,并開展了額外的臨床試驗(yàn)以確定Remsima與歐美市場上的原研藥類克(英夫利西單抗,Jassen Biotech生產(chǎn))具有生物等效性。這些研究進(jìn)行了超過6個(gè)月,以評(píng)估安全性和藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)的等效性。與Zarxio相同,F(xiàn)DA要求除了已有的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外,還要加上這些橋接研究的信息,然后該機(jī)構(gòu)定下了專家委員會(huì)會(huì)議的召開時(shí)間。
之后審評(píng)就陷入僵局。FDA要求更多的數(shù)據(jù),但Celltrion不能在原定的2015年3月專家委員會(huì)會(huì)議召開時(shí)提供這些數(shù)據(jù),從而導(dǎo)致專家委員會(huì)會(huì)議召開日期往后拖了11個(gè)月,并使得Celltrion在美國銷售的合作方赫升瑞(Hospira,現(xiàn)被輝瑞收購)無法按照預(yù)期在2016年晚些時(shí)候在美國上市這個(gè)生物類似藥。
Erelzi(山德士公司)
原研生物藥:恩利(依那西普,安進(jìn))
剛剛獲批的Erelzi的申請(qǐng)是于去年10月被FDA接受。原研藥恩利(依那西普)是TNF抑制劑,已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于多種自身免疫疾病,2015年銷售額高達(dá)87億美元,是安進(jìn)銷售額最高的生物藥,占該公司當(dāng)年銷售額的26%。
山德士向FDA提交的生物類似藥授權(quán)申請(qǐng)中,有分析、功能、臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)。山德士披露,這些數(shù)據(jù)包括來自兩項(xiàng)關(guān)鍵性美國臨床試驗(yàn)的結(jié)果,其中一項(xiàng)是健康志愿者的PK研究,另一項(xiàng)是慢性斑塊型銀屑病患者參加的驗(yàn)證性安全性和有效性研究。
一個(gè)月后,F(xiàn)DA接受了山德士提交的另一個(gè)生物類似藥申請(qǐng)。這個(gè)藥的參比品是安進(jìn)的Neulasta,申請(qǐng)包括有來自3項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)--一項(xiàng)健康志愿者的PK/PD研究,兩項(xiàng)乳腺癌患者的療效和安全性對(duì)照研究。
歐盟獲準(zhǔn)就能加快美國速度?未必!
目前,還有3個(gè)以安進(jìn)公司生物藥為參比品的生物類似藥申請(qǐng)?zhí)峤坏搅薋DA。3個(gè)藥物中,2個(gè)已經(jīng)在歐洲或其他地方上市銷售,這再一次說明,在歐盟已經(jīng)獲得批準(zhǔn)并不能確保在美國能順利地通過審批。
提交給FDA的生物類似藥申請(qǐng)中,審評(píng)時(shí)間最久的是位于加拿大多倫多的Apotex和位于印度艾哈邁達(dá)巴德的Intas Pharmaceuticals合作開發(fā)的Neulasta(pegfilgrastim,安進(jìn)公司)的生物類似藥。2014年12月FDA接受了這個(gè)藥物的申請(qǐng)。2個(gè)月后,F(xiàn)DA接受了這兩家公司提交的第二個(gè)351(k)申請(qǐng),產(chǎn)品是2013年在歐盟獲得批準(zhǔn)的Grastofil(非格司亭的生物類似藥)。
赫升瑞的命運(yùn)看上去與Apotex的兩個(gè)申請(qǐng)相同。2015年2月,在接受Apotex的Grastofil申請(qǐng)后僅幾天,F(xiàn)DA接受了赫升瑞的Retacrit,安進(jìn)公司Epogen(epoetin alfa)生物類似藥的申請(qǐng)。Retacrit已經(jīng)于2007年在歐盟獲得批準(zhǔn),因此赫升瑞擁有這個(gè)生物類似藥完整的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)。
此外,赫升瑞向美國FDA提交的申請(qǐng)中,包括2項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、陽性藥物對(duì)照研究的數(shù)據(jù),用以評(píng)估健康志愿者中Retacrit和Epogen的PK/PD等效性。其中一項(xiàng)研究測試100個(gè)單位/kg單劑量,另一項(xiàng)研究評(píng)估100個(gè)單位/kg多劑量,每周給藥3次,持續(xù)4周。兩項(xiàng)研究都測試了PD臨床指標(biāo)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白,Retacrit和Epogen的這兩個(gè)指標(biāo)的值相當(dāng)。
盡管有了全套的數(shù)據(jù),F(xiàn)DA接受Retacrit的申請(qǐng)后,仍舊花了14個(gè)月才為其開了綠燈。而且直到現(xiàn)在,F(xiàn)DA也沒有給生物類似藥在美國“正名”。作為FDA與制藥行業(yè)達(dá)成的生物類似藥使用者付費(fèi)協(xié)議的一部分,該機(jī)構(gòu)給予生物類似藥審批的目標(biāo)時(shí)間是10個(gè)月。
近兩年來,各行各業(yè)都受到COVID-19的沖擊,國內(nèi)創(chuàng)新藥公司如雨后春筍一般涌現(xiàn),靶點(diǎn)的研究與開發(fā)逐漸成為全國乃至全球的藥物研發(fā)競爭點(diǎn)之一,目前靶點(diǎn)的研究與開發(fā)越來越同質(zhì)化,賽道競爭越加激烈,2022年藥企在選擇適合自己研發(fā)的靶點(diǎn)時(shí),應(yīng)瞄準(zhǔn)國內(nèi)最有潛力的“中國新”靶點(diǎn)。
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回顧2016-2021年,短短6年,我國便已上市66款國產(chǎn)1類新藥上市(化藥和生物類似藥),國內(nèi)Ⅰ類新藥受理數(shù)量逐年提高;其中,2020 年申請(qǐng)受理數(shù)量相較以往增幅最大(增長 ?83%),反映出 CDE 效率和市場活躍度的大幅提升;2021 年Ⅰ類新藥申請(qǐng)受理數(shù)量保持增長,申請(qǐng)受理數(shù)量同比 2020 年增長 68%,合計(jì)達(dá)到 1379 件。
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藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書
在2016-2021 期間合計(jì)受理新藥(1649個(gè))涉及的靶點(diǎn)有 520 個(gè);其中新藥靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重,前 6% (30) 的靶點(diǎn)涉及 41%(681) 的新藥,在這些熱門靶點(diǎn),過半的靶點(diǎn)都與抗腫瘤靶點(diǎn)有關(guān),其中神經(jīng)系統(tǒng)用藥、免疫調(diào)節(jié)、感染類、消化系統(tǒng)用藥這四大領(lǐng)域相關(guān)靶點(diǎn)占比較大。
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從中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書中得知,2016-2021期間國內(nèi)新藥涉及靶點(diǎn)top30,僅6%的靶點(diǎn)受理新藥數(shù)量為41%。其中熱門靶點(diǎn)扎堆,賽道擁擠,同質(zhì)化問題越來越嚴(yán)重,在2022年甚至未來急需發(fā)現(xiàn)“中國新”靶點(diǎn)。
賽道為先,靶點(diǎn)為王,需要拒絕同質(zhì)化,找尋出研究價(jià)值更大,市場前景更優(yōu)的靶點(diǎn)信息。
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藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書
拒絕同質(zhì)化扎堆 尋找“中國新”靶點(diǎn)
“中國新”靶點(diǎn)的意義:用全球藥物研發(fā) IND 以上的靶點(diǎn)除去中國藥物 IND 以上所涉及的靶點(diǎn),得到的就是“中國新”靶點(diǎn);
靶點(diǎn)在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有藥物處于 IND 以上階段,即在成藥性上獲得了一定的驗(yàn)證;排除國內(nèi)在IND以上藥物涉及靶點(diǎn),即國內(nèi)還沒有該靶點(diǎn)的藥物處于 IND 以上階段;排序后,得到“中國新”靶點(diǎn)中的熱門,研究價(jià)值更大;市場前景更優(yōu)。
現(xiàn)代藥物研發(fā),源于靶點(diǎn)的選擇,快速尋找到“中國新”靶點(diǎn)才是未來藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展趨勢,,目前針對(duì)這些中國一類靶點(diǎn)白皮書總結(jié)了一些“中國新”靶點(diǎn)數(shù)據(jù)如圖,藥企可結(jié)合自身?xiàng)l件(方向、實(shí)力)等選擇最優(yōu)的靶點(diǎn)。
藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書
藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書
通過以上數(shù)據(jù)可以分析選擇2022年國內(nèi)最具有潛力“中國新”靶點(diǎn),再利用當(dāng)前政策鼓勵(lì)創(chuàng)新,拒絕盲目跟風(fēng)熱門靶點(diǎn),提倡差異化創(chuàng)新等,結(jié)合公司自身的戰(zhàn)略適配性,選擇有價(jià)值,市場前景更優(yōu)的靶點(diǎn)信息進(jìn)行深一步的研究。
賽道為先,靶點(diǎn)為王,拒絕同質(zhì)化、跟隨政策創(chuàng)新和2022年國內(nèi)最具有潛力“中國新”靶點(diǎn),解決“新藥研發(fā)進(jìn)度趕不上市場發(fā)展速度”的問題,面對(duì)大量未被滿足的臨床需求,率先上市的一批藥品大概率有更高的市場份額。
通過中國“新靶點(diǎn)”結(jié)合藥融云數(shù)據(jù)庫準(zhǔn)確、高效、快速的掌握新靶點(diǎn)的信息、全球藥物研發(fā)不同階段占比、申報(bào)、專利、處方工藝、原料藥用量、市場信息等等,查詢針對(duì)這些靶點(diǎn)開發(fā)的主要領(lǐng)域、市場、專利、原料藥等信息,再通過流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及與公司自身的戰(zhàn)略適配性,來選擇靶點(diǎn)進(jìn)行深一步研究。
負(fù)責(zé)新藥評(píng)審管理決策,提供學(xué)術(shù)顧問指導(dǎo),參于全球藥政協(xié)調(diào)化,及主持或參與制定藥政法規(guī)管理政策等,同時(shí)負(fù)責(zé)FDA的臨床計(jì)量藥理學(xué)學(xué)科決策,及通過科學(xué)研究來創(chuàng)建FDA獨(dú)特和創(chuàng)新的評(píng)審分析樣板等等職能。在13年FDA任職期間,主持或參與完成了七部藥政法規(guī)的編寫,并主持編撰了《群體藥代動(dòng)力學(xué)》、《多計(jì)量生物等效性》等多項(xiàng)FDA藥品研發(fā)指南性文件,為美國食品和藥品審評(píng)工作框架的制訂做出了突出貢獻(xiàn)。孫鶴博士同時(shí)為十多個(gè)全球知名企業(yè)的備選藥物選擇、研發(fā)及最佳應(yīng)用、臨床研究和臨床藥理學(xué)研究項(xiàng)目提供過關(guān)鍵性戰(zhàn)略計(jì)劃和指導(dǎo)并引被為范例。
孫鶴博士在致力于藥政法規(guī)和管理標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)的同時(shí),科學(xué)上專攻藥物臨床研究及臨床計(jì)量藥理學(xué)兩大科研領(lǐng)域。在近二十年來于美國醫(yī)院,大學(xué),企業(yè)及政府任職期間,孫鶴博士先后提出、承擔(dān)和完成了十九項(xiàng)的NIH和FDA資助的重大科研課題,發(fā)表SCI論文三十余篇(其中兩篇被定為學(xué)術(shù)領(lǐng)頭論文),會(huì)議論文報(bào)告近五十篇(其中四次榮獲美國臨床藥理和治療學(xué)學(xué)會(huì)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)), 曾受邀在世界各地多種主題會(huì)議上做特邀演講三十多次,被委派為歐洲EMEA 和南韓KFDA進(jìn)行藥物管理評(píng)價(jià)培訓(xùn)等。兩次榮獲美國FDA杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng),并榮獲美國國家Frances O.Kelsey藥物安全監(jiān)督特獎(jiǎng)。
孫鶴博士實(shí)踐中主要從事醫(yī)藥領(lǐng)軍人物培養(yǎng)、醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新及研發(fā)戰(zhàn)略及臨床優(yōu)化應(yīng)用等。孫鶴博士回國的重要目標(biāo)之一是建設(shè)一個(gè)中國醫(yī)藥界的“黃埔軍校?!?期望選擇一批中國醫(yī)藥院校的優(yōu)秀畢業(yè)生和企業(yè)管理人才,進(jìn)行國際藥政法規(guī)、新藥創(chuàng)新方法、醫(yī)藥企業(yè)經(jīng)營、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理、醫(yī)藥營銷策略、國際藥企合作等碩、博研究生教育,以期培養(yǎng)出一批具有國際化視野的中國醫(yī)藥界的領(lǐng)軍人物。孫鶴博士倡導(dǎo)和主持組建的的中英天士力-諾丁漢醫(yī)藥研發(fā)管理學(xué)院將于2010 年秋季歡迎首屆新生入學(xué)。
憑借在臨床治療學(xué)、臨床藥理學(xué)、計(jì)量藥物學(xué)研究以及人用藥物的基因選擇、藥物研發(fā)、臨床應(yīng)用、數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方面所具備的豐富科學(xué)研究和管理經(jīng)驗(yàn),孫鶴博士回國后,已承擔(dān)科技部863重大科學(xué)研究首席科學(xué)家一項(xiàng),主持科技部重大國際合作項(xiàng)目兩項(xiàng)、領(lǐng)導(dǎo)國家重大新藥創(chuàng)制大平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目一項(xiàng)、和領(lǐng)銜天津市科委重大攻關(guān)項(xiàng)目一項(xiàng)。同時(shí)還與政府、企業(yè)、研究院所合作,承擔(dān)多項(xiàng)藥品、保健品、功能性食品開發(fā)項(xiàng)目。已同研發(fā)團(tuán)隊(duì)共同相繼完成了十多個(gè)國內(nèi)新中成藥、化學(xué)藥和生物藥的上市研發(fā),均獲得中國SFDA新藥和生產(chǎn)批件。親自主持完成了首個(gè)中國現(xiàn)代中藥的全球多中心二期臨床研究,完成了中國醫(yī)藥國際化方面的的歷史性突破。并同時(shí)獲得了兩個(gè)加拿大傳統(tǒng)藥上市批文、兩個(gè)美國FDA和一個(gè)澳洲TGA的新藥臨床研究批文、及多個(gè)醫(yī)藥中間體的美國DMF,歐洲COS注冊(cè);
孫鶴博士在創(chuàng)建與操作國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)合作上具有靈活的技巧和豐富的經(jīng)驗(yàn)。兩年內(nèi),孫鶴博士成功領(lǐng)導(dǎo)完成了中國企業(yè)與英國醫(yī)藥營銷集團(tuán),美國醫(yī)藥營銷機(jī)構(gòu),印度制藥集團(tuán),美國CRO公司,和華爾街投資機(jī)構(gòu)的合作等等項(xiàng)目,并協(xié)同創(chuàng)建了中意聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。
孫鶴博士在完成上述教學(xué)、研究與企業(yè)管理工作的同時(shí),積極承擔(dān)社會(huì)責(zé)任。孫鶴博士曾擔(dān)任兩屆美華專業(yè)組織聯(lián)盟副會(huì)長、北美華人藥學(xué)家協(xié)會(huì)會(huì)長。是美國臨床藥理和治療學(xué)學(xué)會(huì)、美國臨床藥理學(xué)院、和美國藥學(xué)會(huì)會(huì)員;曾任美國藥政管理雜志、美國臨床實(shí)驗(yàn)研究雜志、美國臨床藥代動(dòng)力學(xué)雜志、美國臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)雜志、和美國藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)雜志等雜志編委。孫鶴博士目前正在中國籌辦國際標(biāo)準(zhǔn)的cGLP實(shí)驗(yàn)室,GMP廠區(qū),cGCP臨床研究基地,并積極組建中國醫(yī)藥企業(yè)國際化聯(lián)盟、天津中國醫(yī)藥國際化生產(chǎn)力促進(jìn)中心等,爭取建設(shè)一條中國醫(yī)藥通往國際市場的橋梁,協(xié)助更多的中國企業(yè)盡快走出國門,進(jìn)入世界市場。
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