生物類似藥如何走進(jìn)美國：FDA審評(píng)思路分析，三個(gè)已獲批品種的經(jīng)驗(yàn)

生物類似藥如何走進(jìn)美國：FDA審評(píng)思路分析，三個(gè)已獲批品種的經(jīng)驗(yàn)

2016年09月08日訊 八月底，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)了第三個(gè)生物仿制藥。原研藥為去年全球銷售額達(dá)到95億美元的自身免疫治療藥物恩利（Enbrel，安進(jìn)）。

此前，由于美國生物類似藥審批速度緩慢而備受業(yè)界詬病。與之相對(duì)應(yīng)，歐盟生物類似藥審批過程更加順暢，而且此前都比美國更快。

豐厚的研發(fā)線正醞釀生物類似藥市場的大爆發(fā)，美國無疑是個(gè)必爭之地，因而有必要分析FDA的審評(píng)思路。

Zarxio（山德士公司）

原創(chuàng)生物藥：優(yōu)保津（非格司亭，安進(jìn)）

山德士公司已經(jīng)于2015年9月在美國銷售Zarxio。根據(jù)美國聯(lián)邦上訴法院的裁定，按照《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案》（BPCIA），生物類似藥獲得批準(zhǔn)后必須在180天的商業(yè)營銷通知期后才能上市。

盡管山德士公司的Zarxio比目標(biāo)日期提前了將近2個(gè)月獲得FDA批準(zhǔn)，但是美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)生物類似藥上仍然持傳統(tǒng)思維。而與之相對(duì)應(yīng)，歐盟在生物類似藥審批過程上就更加順暢。

Zarxio是安進(jìn)公司優(yōu)保津（非格司亭）的生物類似藥在美國上市的版本，歐盟早在2009年就批準(zhǔn)了該產(chǎn)品。由于Zarxio是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)生物類似藥，美國缺乏相關(guān)的審批指南文件。

2014年7月，F(xiàn)DA接受山德士Zarxio的351（k）申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)，Zarxio已經(jīng)在超過40個(gè)國家上市銷售，患者暴露天數(shù)（patient-exposure days）將近600萬，而且Zarxio已經(jīng)提交EMA申請(qǐng)的全套記錄和所有分析、非臨床和臨床數(shù)據(jù)，但FDA仍舊要求提供更多的數(shù)據(jù)。

為了在美國獲得批準(zhǔn)，山德士開展了Zarxio與優(yōu)保津的一項(xiàng)關(guān)鍵性“頭對(duì)頭”研究。這項(xiàng)名為PIONEER研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受化療導(dǎo)致骨髓抑制的癌癥患者，兩個(gè)藥物均可降低中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少的持續(xù)時(shí)間（Zarxio為1.17天，優(yōu)保津?yàn)?.2天）。第1周期的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間的平均值也相似，而且沒有發(fā)現(xiàn)針對(duì)rhG-CSF的免疫原性和抗體。

在接受Zarxio申請(qǐng)后不到6個(gè)月，F(xiàn)DA的一個(gè)專家委員會(huì)同意，認(rèn)為研究數(shù)據(jù)顯示與參比品相比，Zarxio在所有適應(yīng)癥上都顯示出很高的相似性。8周后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Zarxio，批準(zhǔn)適應(yīng)癥與參比品優(yōu)保津完全一致，但并沒有提及該藥為生物類似藥。

Inflectra（Celltrion公司）

原研生物藥：類克（英夫利西單抗，Janssen-Biotech）

在FDA接受Zarxio申請(qǐng)后僅幾周（2014年），Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西單抗（Inflectra）的351（k）。但是，Inflectra直到2016年4月才獲得批準(zhǔn)。也就是說，山德士獲批的首個(gè)生物類似藥的經(jīng)歷其實(shí)算是順利，而且并非常態(tài)。

當(dāng)時(shí)，Celltrion的這個(gè)生物仿制藥已經(jīng)在包括加拿大、日本和歐盟在內(nèi)的50多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)（商品名為Remsima和Inflectra，赫升瑞通過授權(quán)許可協(xié)議銷售使用）。在提交申請(qǐng)之前，Celltrion就與FDA進(jìn)行了多次討論，并開展了額外的臨床試驗(yàn)以確定Remsima與歐美市場上的原研藥類克（英夫利西單抗，Jassen Biotech生產(chǎn)）具有生物等效性。這些研究進(jìn)行了超過6個(gè)月，以評(píng)估安全性和藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）的等效性。與Zarxio相同，F(xiàn)DA要求除了已有的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還要加上這些橋接研究的信息，然后該機(jī)構(gòu)定下了專家委員會(huì)會(huì)議的召開時(shí)間。

之后審評(píng)就陷入僵局。FDA要求更多的數(shù)據(jù)，但Celltrion不能在原定的2015年3月專家委員會(huì)會(huì)議召開時(shí)提供這些數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致專家委員會(huì)會(huì)議召開日期往后拖了11個(gè)月，并使得Celltrion在美國銷售的合作方赫升瑞（Hospira，現(xiàn)被輝瑞收購）無法按照預(yù)期在2016年晚些時(shí)候在美國上市這個(gè)生物類似藥。

Erelzi（山德士公司）

原研生物藥：恩利（依那西普，安進(jìn)）

剛剛獲批的Erelzi的申請(qǐng)是于去年10月被FDA接受。原研藥恩利（依那西普）是TNF抑制劑，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于多種自身免疫疾病，2015年銷售額高達(dá)87億美元，是安進(jìn)銷售額最高的生物藥，占該公司當(dāng)年銷售額的26%。

山德士向FDA提交的生物類似藥授權(quán)申請(qǐng)中，有分析、功能、臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)。山德士披露，這些數(shù)據(jù)包括來自兩項(xiàng)關(guān)鍵性美國臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中一項(xiàng)是健康志愿者的PK研究，另一項(xiàng)是慢性斑塊型銀屑病患者參加的驗(yàn)證性安全性和有效性研究。

一個(gè)月后，F(xiàn)DA接受了山德士提交的另一個(gè)生物類似藥申請(qǐng)。這個(gè)藥的參比品是安進(jìn)的Neulasta，申請(qǐng)包括有來自3項(xiàng)關(guān)鍵性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)--一項(xiàng)健康志愿者的PK/PD研究，兩項(xiàng)乳腺癌患者的療效和安全性對(duì)照研究。

歐盟獲準(zhǔn)就能加快美國速度？未必！

目前，還有3個(gè)以安進(jìn)公司生物藥為參比品的生物類似藥申請(qǐng)?zhí)峤坏搅薋DA。3個(gè)藥物中，2個(gè)已經(jīng)在歐洲或其他地方上市銷售，這再一次說明，在歐盟已經(jīng)獲得批準(zhǔn)并不能確保在美國能順利地通過審批。

提交給FDA的生物類似藥申請(qǐng)中，審評(píng)時(shí)間最久的是位于加拿大多倫多的Apotex和位于印度艾哈邁達(dá)巴德的Intas Pharmaceuticals合作開發(fā)的Neulasta（pegfilgrastim，安進(jìn)公司）的生物類似藥。2014年12月FDA接受了這個(gè)藥物的申請(qǐng)。2個(gè)月后，F(xiàn)DA接受了這兩家公司提交的第二個(gè)351（k）申請(qǐng)，產(chǎn)品是2013年在歐盟獲得批準(zhǔn)的Grastofil（非格司亭的生物類似藥）。

赫升瑞的命運(yùn)看上去與Apotex的兩個(gè)申請(qǐng)相同。2015年2月，在接受Apotex的Grastofil申請(qǐng)后僅幾天，F(xiàn)DA接受了赫升瑞的Retacrit，安進(jìn)公司Epogen（epoetin alfa）生物類似藥的申請(qǐng)。Retacrit已經(jīng)于2007年在歐盟獲得批準(zhǔn)，因此赫升瑞擁有這個(gè)生物類似藥完整的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

此外，赫升瑞向美國FDA提交的申請(qǐng)中，包括2項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、陽性藥物對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，用以評(píng)估健康志愿者中Retacrit和Epogen的PK/PD等效性。其中一項(xiàng)研究測試100個(gè)單位/kg單劑量，另一項(xiàng)研究評(píng)估100個(gè)單位/kg多劑量，每周給藥3次，持續(xù)4周。兩項(xiàng)研究都測試了PD臨床指標(biāo)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白，Retacrit和Epogen的這兩個(gè)指標(biāo)的值相當(dāng)。

盡管有了全套的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA接受Retacrit的申請(qǐng)后，仍舊花了14個(gè)月才為其開了綠燈。而且直到現(xiàn)在，F(xiàn)DA也沒有給生物類似藥在美國“正名”。作為FDA與制藥行業(yè)達(dá)成的生物類似藥使用者付費(fèi)協(xié)議的一部分，該機(jī)構(gòu)給予生物類似藥審批的目標(biāo)時(shí)間是10個(gè)月。

2022年最有潛力的創(chuàng)新藥國產(chǎn)靶點(diǎn)有哪些？

近兩年來，各行各業(yè)都受到COVID-19的沖擊，國內(nèi)創(chuàng)新藥公司如雨后春筍一般涌現(xiàn)，靶點(diǎn)的研究與開發(fā)逐漸成為全國乃至全球的藥物研發(fā)競爭點(diǎn)之一，目前靶點(diǎn)的研究與開發(fā)越來越同質(zhì)化，賽道競爭越加激烈，2022年藥企在選擇適合自己研發(fā)的靶點(diǎn)時(shí)，應(yīng)瞄準(zhǔn)國內(nèi)最有潛力的“中國新”靶點(diǎn)。

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回顧2016-2021年，短短6年，我國便已上市66款國產(chǎn)1類新藥上市（化藥和生物類似藥），國內(nèi)Ⅰ類新藥受理數(shù)量逐年提高；其中，2020 年申請(qǐng)受理數(shù)量相較以往增幅最大（增長 ?83%），反映出 CDE 效率和市場活躍度的大幅提升；2021 年Ⅰ類新藥申請(qǐng)受理數(shù)量保持增長，申請(qǐng)受理數(shù)量同比 2020 年增長 68%，合計(jì)達(dá)到 1379 件。

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藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書

在2016-2021 期間合計(jì)受理新藥（1649個(gè)）涉及的靶點(diǎn)有 520 個(gè)；其中新藥靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，前 6% (30) 的靶點(diǎn)涉及 41%(681) 的新藥，在這些熱門靶點(diǎn)，過半的靶點(diǎn)都與抗腫瘤靶點(diǎn)有關(guān)，其中神經(jīng)系統(tǒng)用藥、免疫調(diào)節(jié)、感染類、消化系統(tǒng)用藥這四大領(lǐng)域相關(guān)靶點(diǎn)占比較大。

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從中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書中得知，2016-2021期間國內(nèi)新藥涉及靶點(diǎn)top30，僅6%的靶點(diǎn)受理新藥數(shù)量為41%。其中熱門靶點(diǎn)扎堆，賽道擁擠，同質(zhì)化問題越來越嚴(yán)重，在2022年甚至未來急需發(fā)現(xiàn)“中國新”靶點(diǎn)。

賽道為先，靶點(diǎn)為王，需要拒絕同質(zhì)化，找尋出研究價(jià)值更大，市場前景更優(yōu)的靶點(diǎn)信息。

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藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書

拒絕同質(zhì)化扎堆 尋找“中國新”靶點(diǎn)

“中國新”靶點(diǎn)的意義：用全球藥物研發(fā) IND 以上的靶點(diǎn)除去中國藥物 IND 以上所涉及的靶點(diǎn)，得到的就是“中國新”靶點(diǎn)；

靶點(diǎn)在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有藥物處于 IND 以上階段，即在成藥性上獲得了一定的驗(yàn)證；排除國內(nèi)在IND以上藥物涉及靶點(diǎn)，即國內(nèi)還沒有該靶點(diǎn)的藥物處于 IND 以上階段；排序后，得到“中國新”靶點(diǎn)中的熱門，研究價(jià)值更大；市場前景更優(yōu)。

現(xiàn)代藥物研發(fā)，源于靶點(diǎn)的選擇，快速尋找到“中國新”靶點(diǎn)才是未來藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展趨勢，，目前針對(duì)這些中國一類靶點(diǎn)白皮書總結(jié)了一些“中國新”靶點(diǎn)數(shù)據(jù)如圖，藥企可結(jié)合自身?xiàng)l件（方向、實(shí)力）等選擇最優(yōu)的靶點(diǎn)。

藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書

藥融云中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書

通過以上數(shù)據(jù)可以分析選擇2022年國內(nèi)最具有潛力“中國新”靶點(diǎn)，再利用當(dāng)前政策鼓勵(lì)創(chuàng)新，拒絕盲目跟風(fēng)熱門靶點(diǎn)，提倡差異化創(chuàng)新等，結(jié)合公司自身的戰(zhàn)略適配性，選擇有價(jià)值，市場前景更優(yōu)的靶點(diǎn)信息進(jìn)行深一步的研究。

賽道為先，靶點(diǎn)為王，拒絕同質(zhì)化、跟隨政策創(chuàng)新和2022年國內(nèi)最具有潛力“中國新”靶點(diǎn)，解決“新藥研發(fā)進(jìn)度趕不上市場發(fā)展速度”的問題，面對(duì)大量未被滿足的臨床需求，率先上市的一批藥品大概率有更高的市場份額。

通過中國“新靶點(diǎn)”結(jié)合藥融云數(shù)據(jù)庫準(zhǔn)確、高效、快速的掌握新靶點(diǎn)的信息、全球藥物研發(fā)不同階段占比、申報(bào)、專利、處方工藝、原料藥用量、市場信息等等，查詢針對(duì)這些靶點(diǎn)開發(fā)的主要領(lǐng)域、市場、專利、原料藥等信息，再通過流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及與公司自身的戰(zhàn)略適配性，來選擇靶點(diǎn)進(jìn)行深一步研究。

孫鶴的人物經(jīng)歷

負(fù)責(zé)新藥評(píng)審管理決策，提供學(xué)術(shù)顧問指導(dǎo)，參于全球藥政協(xié)調(diào)化，及主持或參與制定藥政法規(guī)管理政策等，同時(shí)負(fù)責(zé)FDA的臨床計(jì)量藥理學(xué)學(xué)科決策，及通過科學(xué)研究來創(chuàng)建FDA獨(dú)特和創(chuàng)新的評(píng)審分析樣板等等職能。在13年FDA任職期間，主持或參與完成了七部藥政法規(guī)的編寫，并主持編撰了《群體藥代動(dòng)力學(xué)》、《多計(jì)量生物等效性》等多項(xiàng)FDA藥品研發(fā)指南性文件，為美國食品和藥品審評(píng)工作框架的制訂做出了突出貢獻(xiàn)。孫鶴博士同時(shí)為十多個(gè)全球知名企業(yè)的備選藥物選擇、研發(fā)及最佳應(yīng)用、臨床研究和臨床藥理學(xué)研究項(xiàng)目提供過關(guān)鍵性戰(zhàn)略計(jì)劃和指導(dǎo)并引被為范例。
孫鶴博士在致力于藥政法規(guī)和管理標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)的同時(shí)，科學(xué)上專攻藥物臨床研究及臨床計(jì)量藥理學(xué)兩大科研領(lǐng)域。在近二十年來于美國醫(yī)院，大學(xué)，企業(yè)及政府任職期間，孫鶴博士先后提出、承擔(dān)和完成了十九項(xiàng)的NIH和FDA資助的重大科研課題，發(fā)表SCI論文三十余篇（其中兩篇被定為學(xué)術(shù)領(lǐng)頭論文）,會(huì)議論文報(bào)告近五十篇（其中四次榮獲美國臨床藥理和治療學(xué)學(xué)會(huì)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)）, 曾受邀在世界各地多種主題會(huì)議上做特邀演講三十多次，被委派為歐洲EMEA 和南韓KFDA進(jìn)行藥物管理評(píng)價(jià)培訓(xùn)等。兩次榮獲美國FDA杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，并榮獲美國國家Frances O.Kelsey藥物安全監(jiān)督特獎(jiǎng)。
孫鶴博士實(shí)踐中主要從事醫(yī)藥領(lǐng)軍人物培養(yǎng)、醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新及研發(fā)戰(zhàn)略及臨床優(yōu)化應(yīng)用等。孫鶴博士回國的重要目標(biāo)之一是建設(shè)一個(gè)中國醫(yī)藥界的“黃埔軍校?！?期望選擇一批中國醫(yī)藥院校的優(yōu)秀畢業(yè)生和企業(yè)管理人才，進(jìn)行國際藥政法規(guī)、新藥創(chuàng)新方法、醫(yī)藥企業(yè)經(jīng)營、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理、醫(yī)藥營銷策略、國際藥企合作等碩、博研究生教育，以期培養(yǎng)出一批具有國際化視野的中國醫(yī)藥界的領(lǐng)軍人物。孫鶴博士倡導(dǎo)和主持組建的的中英天士力-諾丁漢醫(yī)藥研發(fā)管理學(xué)院將于2010 年秋季歡迎首屆新生入學(xué)。
憑借在臨床治療學(xué)、臨床藥理學(xué)、計(jì)量藥物學(xué)研究以及人用藥物的基因選擇、藥物研發(fā)、臨床應(yīng)用、數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方面所具備的豐富科學(xué)研究和管理經(jīng)驗(yàn)，孫鶴博士回國后，已承擔(dān)科技部863重大科學(xué)研究首席科學(xué)家一項(xiàng)，主持科技部重大國際合作項(xiàng)目兩項(xiàng)、領(lǐng)導(dǎo)國家重大新藥創(chuàng)制大平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目一項(xiàng)、和領(lǐng)銜天津市科委重大攻關(guān)項(xiàng)目一項(xiàng)。同時(shí)還與政府、企業(yè)、研究院所合作，承擔(dān)多項(xiàng)藥品、保健品、功能性食品開發(fā)項(xiàng)目。已同研發(fā)團(tuán)隊(duì)共同相繼完成了十多個(gè)國內(nèi)新中成藥、化學(xué)藥和生物藥的上市研發(fā)，均獲得中國SFDA新藥和生產(chǎn)批件。親自主持完成了首個(gè)中國現(xiàn)代中藥的全球多中心二期臨床研究，完成了中國醫(yī)藥國際化方面的的歷史性突破。并同時(shí)獲得了兩個(gè)加拿大傳統(tǒng)藥上市批文、兩個(gè)美國FDA和一個(gè)澳洲TGA的新藥臨床研究批文、及多個(gè)醫(yī)藥中間體的美國DMF，歐洲COS注冊(cè)；
孫鶴博士在創(chuàng)建與操作國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)合作上具有靈活的技巧和豐富的經(jīng)驗(yàn)。兩年內(nèi)，孫鶴博士成功領(lǐng)導(dǎo)完成了中國企業(yè)與英國醫(yī)藥營銷集團(tuán)，美國醫(yī)藥營銷機(jī)構(gòu),印度制藥集團(tuán)，美國CRO公司,和華爾街投資機(jī)構(gòu)的合作等等項(xiàng)目，并協(xié)同創(chuàng)建了中意聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。
孫鶴博士在完成上述教學(xué)、研究與企業(yè)管理工作的同時(shí)，積極承擔(dān)社會(huì)責(zé)任。孫鶴博士曾擔(dān)任兩屆美華專業(yè)組織聯(lián)盟副會(huì)長、北美華人藥學(xué)家協(xié)會(huì)會(huì)長。是美國臨床藥理和治療學(xué)學(xué)會(huì)、美國臨床藥理學(xué)院、和美國藥學(xué)會(huì)會(huì)員；曾任美國藥政管理雜志、美國臨床實(shí)驗(yàn)研究雜志、美國臨床藥代動(dòng)力學(xué)雜志、美國臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)雜志、和美國藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)雜志等雜志編委。孫鶴博士目前正在中國籌辦國際標(biāo)準(zhǔn)的cGLP實(shí)驗(yàn)室，GMP廠區(qū)，cGCP臨床研究基地，并積極組建中國醫(yī)藥企業(yè)國際化聯(lián)盟、天津中國醫(yī)藥國際化生產(chǎn)力促進(jìn)中心等，爭取建設(shè)一條中國醫(yī)藥通往國際市場的橋梁，協(xié)助更多的中國企業(yè)盡快走出國門，進(jìn)入世界市場。

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