皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥(muco-cuta-meous lymph node syndrome,MCLS)又稱川崎?。↘awasaki diseaes),是一種以全身血管炎變?yōu)橹饕±淼募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報(bào)道。由于本病可發(fā)生嚴(yán)重心血管病變,引起人們重視,近年發(fā)病增多,1990年北京兒童醫(yī)院風(fēng)濕性疾病住院病例中,川崎病67例,風(fēng)濕熱27例;外省市11所醫(yī)院相同的資料中,川崎病為風(fēng)濕的2部。顯然川崎病已取代風(fēng)濕熱為我國(guó)小兒后天性心臟病的主要病因之一。目前認(rèn)為川崎病是一種免疫介導(dǎo)的血管炎,暫編入結(jié)締組織疾病篇內(nèi)。
1.【多選題】解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的常見不良反應(yīng):
A.胃腸道反應(yīng)
B.皮膚反應(yīng)
C.腎損害
D.肝損害
E.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
2.【多選題】阿司匹林的藥理作用及臨床應(yīng)用:
A.川崎病
B.急性風(fēng)濕熱
C.解熱鎮(zhèn)痛
D.抗凝
E.促進(jìn)血栓形成
3.【多選題】以下屬于阿司匹林的不良反應(yīng)的是:
A.胃腸道反應(yīng)
B.加重出血傾向
C.水楊酸反應(yīng)
D.阿司匹林哮喘
E.瑞夷綜合征
4.【多選題】屬于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的是:
A.阿司匹林
B.哌替啶
C.嗎啡
D.氯丙嗪
E.對(duì)乙酰氨基酚
5.【多選題】解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥說法正確的是:
A.可抑制體內(nèi)前列腺素的合成
B.可用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
C.適用于外傷所致急性劇痛
D.適用于炎性疼痛
E.又稱非甾體抗炎藥
6.【多選題】下列關(guān)于水楊酸類的抗炎作用原理正確的有:
A.它能抑制緩激肽的合成及組胺的釋放
B.它能抑制細(xì)菌毒素和細(xì)胞結(jié)合,減輕細(xì)胞損害
C.它能抑制前列腺素合成和釋放
D.它能抑制免疫反應(yīng),緩解炎癥反應(yīng)
E.它抑制血小板COX,減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成
【參考答案及解析】
1.【答案】ABCDE。解析:(1)該題考查的是藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-常見不良反應(yīng)的知識(shí)點(diǎn)。(2)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥常見不良反應(yīng)有:胃腸道反應(yīng),胃腸功能紊亂是最常見的應(yīng)用NSAIDs的不良反應(yīng)(A對(duì));皮膚反應(yīng),皮膚反應(yīng)是NSAIDs藥物應(yīng)用的第二大常見不良反應(yīng)(B對(duì));腎損害,對(duì)健康個(gè)體使用治療劑量的NSAIDs?般很少引起腎功能損傷,但對(duì)一些易感人群會(huì)引起急性腎損害,停藥可恢復(fù)(C對(duì));肝損傷,NSAIDs所致肝功能障礙,輕者為轉(zhuǎn)氨酶升高,重者表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性壞死(D對(duì));心血管系統(tǒng)不良反應(yīng);所有NSAIDs都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),如頭暈、頭痛、嗜睡、精神錯(cuò)亂等(E對(duì))。故本題選ABCDE。
2.【答案】ABCDE。解析:(1)該題考查的是藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-阿司匹林的知識(shí)點(diǎn)。(2)阿司匹林有解熱鎮(zhèn)痛抗炎(C對(duì))及抗風(fēng)濕的作用,是急性風(fēng)濕熱的首選藥(B對(duì))。阿司匹林會(huì)影響血小板的功能,低濃度阿司匹林抑制血小板COX,減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成,影響血小板的聚集和抗血栓的形成,達(dá)到抗凝的作用(D對(duì)),高濃度直接抑制血管壁中COX,減少前列腺素合成,能促進(jìn)血栓形成(E對(duì))。兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療(A對(duì))。故本題選ABCDE。
3.【答案】ABCDE。解析:(1)該題考查的是藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-阿司匹林的知識(shí)點(diǎn)。(2)胃腸道反應(yīng)最為常見:惡心、嘔吐,餐后服藥或同服止酸藥可減輕(A對(duì));水楊酸反應(yīng):頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退的總稱,是中毒表現(xiàn)(B對(duì));解救可靜滴碳酸氫鈉促排泄;過敏反應(yīng):蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、阿司匹林哮喘(C對(duì))等;加重出血傾向(D對(duì));瑞夷綜合征:在兒童感染病毒性疾病使用阿司匹林退熱時(shí),偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征,病毒感染患兒用對(duì)乙酰氨基酚(E對(duì))。故本題選ABCDE。
4.【答案】AE。解析:(1)該題考查的是藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-概述的知識(shí)點(diǎn)。(2)哌替啶屬于人工合成鎮(zhèn)痛藥(B錯(cuò)),嗎啡屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥(C錯(cuò)),氯丙嗪是精神分裂癥首選藥(D錯(cuò))。故本題選AE。
5.【答案】ABDE。解析:(1)該題考查的是藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-藥理作用和臨床應(yīng)用的知識(shí)點(diǎn)。(2)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕(B對(duì))作用的約物。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別,但都可抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的生物合成對(duì)(A),由于其特殊的抗炎作用,故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥(NSAID)(E對(duì))。該藥對(duì)慢性疼痛,如:頭痛、月經(jīng)痛、肌肉痛、炎癥引起的疼痛等作用較好(C錯(cuò),D對(duì))。故本題選ABDE。
6.【答案】ACE。解析:(1)該題考查的是藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-水楊酸的知識(shí)點(diǎn)。(2))水楊酸類屬非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,此類藥物發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制是通過抑制體內(nèi)COX的合成,從而抑制PG合成(C對(duì)),同時(shí)減少炎癥過程中緩激肽的合成和組胺的釋放(A對(duì)),從而減弱緩激肽和組胺的協(xié)同致炎作用,來減輕炎癥反應(yīng)。低濃度阿司匹林抑制血小板COX,減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成(E對(duì))。故本題選ACE。
2021年6月份發(fā)表在 Cell Death & Differentiation (IF=10.719 )上的綜述Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases。在這篇綜述中,作者簡(jiǎn)要概述了程序性細(xì)胞死亡(PCD,Programmed Cell Death),包括細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡、鐵死亡以及與自噬和非程序性壞死相關(guān)的細(xì)胞死亡過程,以及它們?cè)趯?dǎo)致大腦神經(jīng)退行性疾病或腫瘤發(fā)生中的作用。此外,作者還討論了不同的細(xì)胞死亡信號(hào)級(jí)聯(lián)和疾病發(fā)病機(jī)制之間的相互作用,并描述了針對(duì)已進(jìn)展到臨床試驗(yàn)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路中的關(guān)鍵參與者的藥物制劑。
背景
在多細(xì)胞生物組織穩(wěn)態(tài)的正常發(fā)育和維持過程中,以及消除受損、感染或衰老的細(xì)胞過程中PCD是必需的,這些過程依賴于嚴(yán)密調(diào)控的PCD信號(hào)事件。自1972年細(xì)胞程序性自殺的超微結(jié)構(gòu)特征被確定以來,以細(xì)胞凋亡(apoptosis)“代稱”的PCD逐漸進(jìn)入科學(xué)家的視野,這些超微結(jié)構(gòu)特征包括:細(xì)胞質(zhì)收縮、核濃縮和分裂以及在生理或某些病理?xiàng)l件下在各種組織中明顯的凋亡小體的形成。已經(jīng)有一些抗凋亡和促凋亡蛋白家族成員能夠調(diào)節(jié)該途徑,例如抗凋亡蛋白(BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1)、細(xì)胞凋亡關(guān)鍵抑制蛋白(BAX和BAK)。
由大腦和脊髓組成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是由PCD塑造的,其中在時(shí)間和空間水平上嚴(yán)格調(diào)節(jié)的信號(hào)事件促進(jìn)了神經(jīng)結(jié)構(gòu)的建立。在正常的神經(jīng)胚胎和出生后發(fā)育中,細(xì)胞凋亡是PCD的主要形式。細(xì)胞凋亡會(huì)影響不同的細(xì)胞群,包括神經(jīng)前體細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,確保只有大小和形狀正確并與其軸突和神經(jīng)突建立適當(dāng)連接的細(xì)胞才能存活。雖然去除多余的神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)正常腦功能至關(guān)重要,但不同神經(jīng)元細(xì)胞群的異常死亡是與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的病理學(xué)標(biāo)志,例如肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。相反,大腦中神經(jīng)元細(xì)胞或其他細(xì)胞類型的PCD缺陷被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)腦癌的發(fā)展,例如高度侵襲性的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。本文重點(diǎn)幫助大家梳理了所有的細(xì)胞死亡形式及分子水平的變化。
1.程序性細(xì)胞死亡的分類
細(xì)胞死亡途徑包括細(xì)胞凋亡(Apoptosis)、壞死性凋亡(Necroptosis)、自噬(Autophagy)、鐵死亡(Ferroptosis)、細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)、壞死(Necrosis),它們具有不同的形態(tài)和生化特征相關(guān)(參見圖1)。例如,細(xì)胞凋亡通常與細(xì)胞收縮有關(guān),而壞死性凋亡則涉及細(xì)胞腫脹和細(xì)胞內(nèi)容物泄漏,后面展開詳細(xì)論述。
圖1細(xì)胞死亡途徑及相關(guān)的形態(tài)學(xué)和生化特征
2.細(xì)胞凋亡(Apoptosis)
細(xì)胞凋亡可以被兩個(gè)不同的通路觸發(fā):內(nèi)源性的線粒體途徑(BCL-2途徑)和外源性的死亡受體途徑。(圖2)
內(nèi)在途徑由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成員調(diào)節(jié)。在健康細(xì)胞中,抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通過抑制BAX 和BAK的基本效應(yīng)來保證細(xì)胞存活。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)(例如生長(zhǎng)因子剝奪、DNA損傷、ER應(yīng)激)時(shí),BH3-only 蛋白(BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA)作為細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵啟動(dòng)子,會(huì)呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后層面的上調(diào),與抗凋亡BCL-2蛋白以高親和力結(jié)合,釋放BAX和BAK并形成寡聚體,導(dǎo)致線粒體外膜通透性增加,線粒體釋放cytochrome c和Smac/DIABLO等凋亡因子,這些凋亡因子促進(jìn)半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活,導(dǎo)致數(shù)百種蛋白質(zhì)的裂解,最終導(dǎo)致細(xì)胞破壞。
死亡受體途徑通過腫瘤壞死因子受體超家族成員的配體激活,這些家族成員具有細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域,促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物的形成,導(dǎo)致caspase-8和下游效應(yīng)器半胱天冬酶(caspase-3和caspase-7)的激活。死亡受體途徑可以通過caspase-8介導(dǎo)的促凋亡蛋白BID的蛋白水解過程激活從而與內(nèi)源性凋亡通路連接到一起。
3.壞死性凋亡(Necroptosis)
壞死性凋亡是PCD的一種細(xì)胞裂解形式,并且可導(dǎo)致炎癥。當(dāng)caspase-8的活性被藥物或病毒抑制劑阻斷時(shí),TNFR1、TLR等受體的刺激可誘導(dǎo)壞死性凋亡,涉及受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(RIPK1)的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3,之后RIPK3磷酸化并激活下游MLKL,這是導(dǎo)致細(xì)胞膜裂解的壞死性凋亡的末端效應(yīng)物。這促進(jìn)了損傷相關(guān)的分子模式、病原體相關(guān)分子模式的釋放,這些內(nèi)源性分子的釋放促進(jìn)了炎癥反應(yīng)。
圖2?細(xì)胞凋亡和壞死的分子途徑
4.與自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡(Cell death associated with autophagy)
自噬是大分子結(jié)構(gòu)甚至整個(gè)細(xì)胞器降解過程中的高度保守的步驟,在細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用,對(duì)于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)周轉(zhuǎn)和整個(gè)細(xì)胞器的很重要。營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)聚集等許多刺激都可以啟動(dòng)細(xì)胞自噬。在這些情況下,自噬減少了細(xì)胞壓力,并為細(xì)胞提供了用于修復(fù)、存活和生長(zhǎng)的代謝物。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物進(jìn)入溶酶體腔的方式不同,自噬可分為三大亞型:大自噬(macro-autophagy)、微自噬(micro-autophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)。這些自噬方式都集中在溶酶體上,用于細(xì)胞內(nèi)容物降解和回收。盡管自噬通常用于促進(jìn)細(xì)胞存活,但在某些情況下,例如果蠅發(fā)育過程中唾液腺的退化,自噬與細(xì)胞殺傷有關(guān)。
5.細(xì)胞鐵死亡(Ferroptosis)
鐵死亡在2012年首次被提出,是指鐵依賴性壞死的一種PCD形式。鐵死亡的最終結(jié)局是壓倒性的脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致細(xì)胞完全衰竭。盡管鐵死亡表現(xiàn)出以前通常稱為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的許多特征,但有許多方面足以將其區(qū)分為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡形式,例如鐵死亡在形態(tài)和功能上與一般氧化應(yīng)激不同。ACSL4和LPCAT3等許多鐵死亡相關(guān)的分子成分已經(jīng)被確定,它們產(chǎn)生容易過氧化的膜脂,以及為細(xì)胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)xCT來保證細(xì)胞所必需的半胱氨酸。鐵死亡誘導(dǎo)劑包括GPX4抑制劑(RSL3、ML210、ML162、FIN56、FINO2)、谷胱甘肽合成中斷劑(丁硫氨酸亞砜亞胺)、xCT系統(tǒng)抑制劑(埃斯汀、索拉非尼、柳氮磺吡啶、谷氨酸鹽)、鐵。鐵死亡的內(nèi)源性抑制劑包括谷胱甘肽、泛醌、維生素E和硒。
圖3?鐵死亡和細(xì)胞焦亡的分子途徑
6.細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)
細(xì)胞焦亡是PCD的一種炎癥形式,涉及炎癥小體對(duì)caspase-1的激活,caspase-1通過蛋白水解將pro-IL-1β和 pro-IL-18分別加工成成熟的炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。GSDMD是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者,在被caspase-1切割后其N端片段組裝成質(zhì)膜孔,從而允許釋放生物活性IL-1β、IL-18以及其他細(xì)胞內(nèi)容物。細(xì)胞焦亡表現(xiàn)出表現(xiàn)出質(zhì)膜起泡的形態(tài),因此通常被認(rèn)為是單核細(xì)胞特異性的細(xì)胞凋亡形式。然而,最近發(fā)現(xiàn)的GSDMD及其成孔活性已將細(xì)胞焦亡重新定義為細(xì)胞死亡的一種壞死形式。許多神經(jīng)退行性疾病,包括AD、PD、ALS、HD、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷,都有細(xì)胞焦亡(伴有炎性小體激活和IL-1β和IL-18升高)的證據(jù)報(bào)道。在多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型中,發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的炎性小體激活和焦亡,其中病理通過抑制caspase-1減弱
7.壞死(Necrosis)
壞死通常被認(rèn)為是一種非程序化的、不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡過程,其特征是細(xì)胞腫脹、生物膜完整性喪失、細(xì)胞內(nèi)容物溢出和離子梯度的消散,從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。缺氧、冷凍或灼燒、病原體刺激、物理化學(xué)應(yīng)激、缺血再灌注和鈣超載等來自細(xì)胞外部的過度刺激,可能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生壞死。壞死的早期事件包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、活性氧濃度增加,最終導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷。然而,與壞死性凋亡不同,壞死缺乏明確的核心細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,但最近Ninj1被確定為對(duì)質(zhì)膜破裂至關(guān)重要,此外Ninj1對(duì)于在壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和繼發(fā)性壞死期間發(fā)生的質(zhì)膜破裂也同樣至關(guān)重要。
8.治療前景
不同細(xì)胞死亡途徑的調(diào)節(jié)器和效應(yīng)器仍然是有吸引力的治療靶點(diǎn),它們可能構(gòu)成轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ),有望改善患有這些疾病的患者的臨床治療。鑒于復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因,其中多種細(xì)胞死亡機(jī)制通常與其他細(xì)胞過程相結(jié)合從而共同驅(qū)動(dòng)病理進(jìn)展,有效的療法似乎可能包括一種以上細(xì)胞死亡程序的抑制劑和其他細(xì)胞過程的抑制劑。圖4顯示了已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的細(xì)胞死亡途徑中的一些關(guān)鍵靶標(biāo)。
圖4神經(jīng)疾病中針對(duì)細(xì)胞死亡途徑的候選藥物
結(jié)論
細(xì)胞焦亡在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。除此之外,已有研究發(fā)現(xiàn)以炎癥小體形成、caspase-1激活以及GSDMD N和C末端分離為特征的細(xì)胞焦亡可能與炎癥性腸病(IBD) 發(fā)病機(jī)制有關(guān),NEK7與NLRP3 相互作用以調(diào)節(jié) NLRP3 炎性體激活,從而調(diào)節(jié) MODE-K 細(xì)胞中的細(xì)胞焦亡和 DSS 誘導(dǎo)的小鼠慢性結(jié)腸炎。心血管疾病(CVD),尤其是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞,通常伴隨著細(xì)胞死亡和急性/慢性炎癥反應(yīng)。半胱天冬酶依賴性細(xì)胞焦亡的特征是激活導(dǎo)致 NOD 樣受體激活的通路,尤其是 NLRP3 炎性體及其下游效應(yīng)炎癥因子白細(xì)胞介素 (IL)-1β和IL-18。過去十年中的許多研究都調(diào)查了細(xì)胞焦亡在 CVD 中的作用。這些研究的結(jié)果導(dǎo)致了基于焦亡調(diào)節(jié)的治療方法的發(fā)展,其中一些方法正在臨床試驗(yàn)中。不僅如此,細(xì)胞焦亡在川崎病、帕金森等疾病中,同樣被報(bào)道發(fā)揮著重要的作用。這些研究都為探索疾病與細(xì)胞焦亡提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。因此,生信人推出了非腫瘤疾病細(xì)胞焦亡思路 (見副推) ,感興趣又苦于沒有思路的,趕緊安排上!
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