血友病甲的臨床表現(xiàn)是反復(fù)出血及由出血導(dǎo)致的各種并發(fā)癥。部分患兒出生后數(shù)周即開(kāi)始發(fā)生出血,以后隨患兒逐漸長(zhǎng)大,活動(dòng)增多,容易碰撞,出血現(xiàn)象就更為頻繁而明顯。部分患者也可遲至5-6歲,甚至成年后才發(fā)病。一般說(shuō)來(lái),發(fā)病越晚,病情越輕。
患者出血前往往都有輕度外傷、小手術(shù)(拔牙、膿腫切開(kāi)等)和打針等。出血部位多在深部組織(腿部、臀部)和四肢大關(guān)節(jié)處。由于血腫壓迫周圍神經(jīng)組織,引起局部疼痛,甚至繼發(fā)感染或造成滑膜、軟組織及骨關(guān)節(jié)破壞,引起關(guān)節(jié)萎縮、畸形、功能喪失。其它如消化道出血、鼻衄、血尿、陰囊出血也常見(jiàn)。頭顱外傷可致顱內(nèi)出血,導(dǎo)致嚴(yán)重后果。
血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病,其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙,凝血時(shí)間延長(zhǎng),終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向,重癥患者沒(méi)有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。
1.血友病A(血友病甲),即因子Ⅷ促凝成分(Ⅷ:C)缺乏癥,也稱AGH缺乏癥,是一種性聯(lián)隱性遺傳疾病,女性傳遞,男性發(fā)病。
2.血友病B(血友病乙),即因子Ⅸ缺乏癥,又稱PTC缺乏癥、凝血活酶成分缺乏癥,亦為性聯(lián)隱性遺傳,其發(fā)病數(shù)量較血友病A少。但本型中有出血癥狀的女性傳遞者比血友病A多見(jiàn)。
3.血友病C(血友病丙),即因子Ⅺ(FⅪ)缺乏癥,又稱PTA缺乏癥、凝血活酶前質(zhì)缺乏癥。為常染色體不完全隱性遺傳,男女均可患病,是一種罕見(jiàn)的血友病。
15~20/10萬(wàn)男孩中有發(fā)病,此發(fā)病率在所調(diào)查的不同的種族和地域之間沒(méi)有差異。發(fā)病率以血友病A最多占85%,血友病B占15%,血友病C較少見(jiàn)。
(一)血友病A
1.出血
為本病主要的表現(xiàn)。終身有輕微損傷或手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間出血的傾向。出血程度及發(fā)病的早晚與患者血漿中FⅧ活性水平有關(guān)。根據(jù)出血輕重與血漿中凝血因子活性的水平,將本病分為4型:
(1)重型?血漿中FⅧ活性<1%,常在2歲以前就出血,在嬰兒開(kāi)始學(xué)爬、學(xué)走后出現(xiàn)出血癥狀,甚至結(jié)扎臍帶時(shí)出血不止?;颊叱鲅课欢嗲覈?yán)重,常有皮下、肌肉及關(guān)節(jié)等部位的反復(fù)出血,關(guān)節(jié)內(nèi)血腫畸形多見(jiàn)。此外,還可見(jiàn)腎臟出血導(dǎo)致血尿、胃腸道出血、腹腔內(nèi)出血,肺、胸腔、顱內(nèi)出血少見(jiàn)。
(2)中間型?FⅧ活性為1%~5%,起病在童年時(shí)期以后,以皮下及肌肉出血居多,亦有關(guān)節(jié)出血,但反復(fù)次數(shù)較少,嚴(yán)重程度也輕于重型。
(3)輕型?FⅧ活性為5%~25%,出血多在青年期,由于運(yùn)動(dòng)、拔牙或外科手術(shù)后出血不止而被發(fā)現(xiàn),出血輕微,可以正常生活,參加運(yùn)動(dòng),偶爾發(fā)生關(guān)節(jié)血腫。
(4)亞臨床型?只有大手術(shù)后才發(fā)生出血,實(shí)驗(yàn)室檢查可以證實(shí)為本病,F(xiàn)Ⅷ活性為25%~40%。
一般而言,凡出血癥狀出現(xiàn)越早,病情越重,隨年齡的增長(zhǎng),出血癥狀可逐漸減輕,有時(shí)可出現(xiàn)無(wú)出血癥狀的緩解期。出血可在創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)或數(shù)天后發(fā)生,也可在創(chuàng)傷或手術(shù)后即滲血不止。
2.出血所導(dǎo)致的壓迫癥及并發(fā)癥
出血形成血腫后可導(dǎo)致壓迫癥狀:
(1)周圍神經(jīng)受累?發(fā)生率為5%~15%,病人有麻木、劇痛、肌肉萎縮。
(2)上呼吸道梗阻?口腔底部、喉、舌、扁桃體、后咽壁或頸部的嚴(yán)重出血甚為危險(xiǎn)可引起窒息。
(3)壓迫附近血管?可發(fā)生組織壞死。
(二)血友病B
血友病B也可出現(xiàn)類似于血友病A的典型癥狀。不同點(diǎn)在于:①血友病B重型患者(FⅨ活性小于2%)較血友病A少,而輕型較多,因此臨床表現(xiàn)較血友病A為輕;②女性傳遞者也可出血;③發(fā)生抗FⅨ抗體者較少,僅占1%。
(三)血友病C
因子Ⅺ(FⅪ)缺乏癥癥狀輕,有時(shí)僅在手術(shù)、拔牙或損傷后出血;其傳遞者一般無(wú)臨床癥狀,但拔牙后,較正常人容易出血;FⅪ缺乏癥常合并其他先天性凝血因子異常,如合并FV、Ⅶ缺乏癥。
1.一般項(xiàng)目
血小板計(jì)數(shù)正常,束臂試驗(yàn)陰性,出血時(shí)間正常,血塊回縮正常;凝血酶原時(shí)間正常,凝血酶時(shí)間正常,纖維蛋白原定量正常;凝血時(shí)間延長(zhǎng)為本病的特征,但僅在FⅧ:C活性低于1%~2%時(shí)才延長(zhǎng),>4%可正常。
2.初篩試驗(yàn)
凝血酶原消耗試驗(yàn)(PCT)、白陶土部分凝血活酶時(shí)間(APTT,當(dāng)Ⅷ、Ⅸ的活性30%時(shí),即可延長(zhǎng),可以檢測(cè)輕型病例)、簡(jiǎn)易凝血活酶生成試驗(yàn)(STGT)有助于輕型和重型血友病A、B的診斷。
3.確診試驗(yàn)
可用APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成(BiggsTGT)糾正試驗(yàn)來(lái)鑒定血友病類型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成試驗(yàn)不正常時(shí),可做糾正試驗(yàn)。正常血漿經(jīng)硫酸鋇吸附后,尚含有FⅧ、FⅪ;正常血清中含有FⅨ、IXa因子,因此如果患者血漿的部分凝血活酶時(shí)間僅被正常硫酸鋇吸附血漿糾正時(shí),為FⅧ缺乏癥;僅被正常血清糾正時(shí),為FⅨ缺乏癥;如二者皆可糾正,則為FⅪ缺乏癥??蓪⑷呒右澡b別。
4.FⅧ、FⅨ、IXa因子活性測(cè)定
采用凝血酶原時(shí)間一期法,將已知有關(guān)因子缺乏的血漿作為基質(zhì)血漿,加入兔腦浸出液、白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿或血清后,按凝固時(shí)間制成有關(guān)因子活性曲線后,對(duì)受檢標(biāo)本進(jìn)行換算。
5.FⅧRAg的測(cè)定
血友病A患者血漿中含量正?;蛟龈?。
6.FⅧCAg的測(cè)定
在血友病A患者中,血漿Ⅷ:CAg與Ⅷ:C平行減少。
7.VWFAg的測(cè)定
血友病A患者正?;蛟龈?。
8.基因診斷
血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質(zhì)性,基因診斷血友病是一種有效精確快速的方法,目前主要采用PCR進(jìn)行基因分析。
9.血友病A攜帶者及胎兒期的診斷和遺傳咨詢
大多數(shù)血友病A攜帶者血漿中因子Ⅷ:C的水平僅為正常婦女平均值的50%。近年來(lái),大多數(shù)人認(rèn)為檢測(cè)Ⅷ:C與ⅧR:Ag的意義較大,70%~98%的攜帶者比值小于正常。在妊娠第8~12孕周,通過(guò)胎兒鏡羊膜穿刺或絨毛取樣,用放射免疫微量法測(cè)定ⅧR:Ag及Ⅷ:C,可在產(chǎn)前診斷胎兒是否患血友病,以便考慮中止妊娠問(wèn)題。近年來(lái)基因診斷技術(shù)的開(kāi)展,目前已應(yīng)用于對(duì)傳遞者及產(chǎn)前的檢查。
1.血管性假血友病
又稱vonWillebrand氏病,為常染色體顯性遺傳、III型為隱性遺傳,男女均可患病。
家系調(diào)查也有助于區(qū)別;出血時(shí)間延長(zhǎng)、阿司匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性,血小板粘附率降低,對(duì)瑞斯托霉素血小板無(wú)聚集反應(yīng),血漿中因子Ⅷ:C/ⅧR:Ag的比例增高或正常,血漿中VW因子缺乏或減少,而血友病A除Ⅷ,C和Ⅷ:C/Ⅷ:Ag比例降低外,其他實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。
2.獲得性第Ⅷ因子減少
常見(jiàn)于甲亢、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病,以往無(wú)出血史,無(wú)家族史,兩性均可發(fā)病;臨床伴有原發(fā)性疾病癥狀和體征,凝血因子的減少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足,不難與血友病A鑒別。
3.凝血酶復(fù)合體減低癥
出血癥狀及凝血時(shí)間與血友病A相似,但患者凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),維生素K治療有效。
1.局部止血治療
傷口小者局部加壓5min以上;傷口大者,用紗布或棉球蘸正常人血漿或凝血酶、腎上腺素等敷于傷口,加壓包扎。國(guó)外有人配制止血?jiǎng)﹥?nèi)含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理鹽水中,當(dāng)口腔、皮膚、包皮損傷部位出血時(shí),可外用止血,療效較好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血時(shí)應(yīng)減少活動(dòng),局部冷敷,當(dāng)腫脹不再繼續(xù)加重時(shí)改為熱敷。
2.替代療法
是治療血友病的有效方法,目的是將患者血漿因子水平提高到止血水平。當(dāng)FⅧ:C水平達(dá)正常人的3%~5%時(shí),患者一般不會(huì)有自發(fā)性出血,外傷或手術(shù)時(shí)才出血;但重型患者,出血頻繁,需替代治療。
(1)輸血漿為輕型血友病A、B的首選治療方法。但由于用量過(guò)多易致血容量過(guò)大,其應(yīng)用受到限制。
(2)冷沉淀物冰凍(-20℃)冷沉淀制劑中,每袋含因子Ⅷ的活性平均為100U,可使體內(nèi)因子Ⅷ的血漿濃度提高到正常的50%以上。具有效力大而容量小的優(yōu)點(diǎn)。室溫下放置1h,活性喪失50%,冷凍干燥存于-20℃以下可保存25d以上。適用于輕型和中型患者。
(3)因子Ⅷ、Ⅸ濃縮劑為凍干制品,每單位因子Ⅷ、Ⅸ活性相當(dāng)于1ml正常人新鮮血漿內(nèi)平均的活性。每瓶?jī)?nèi)含200U,每千克體重注入1U的因子Ⅷ,可使體內(nèi)Ⅷ因子的活性升高2%,但注入每1U因子Ⅸ僅提高活性0.5%~1%。因子Ⅷ及Ⅸ在循環(huán)中的半衰期短,必須每12h補(bǔ)充1次,以維持較高因子水平,控制出血。
(4)凝血酶原復(fù)合物(PPSB)每瓶200U,相當(dāng)于200ml血漿中含有因子Ⅸ,適用于血友病B。
(5)重組FⅧ的替代治療優(yōu)點(diǎn)是不受病毒污染,藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明其與血漿FⅧ的生物半壽期極其相似,從1987年始,已試用于臨床,與血漿FⅧ作用相同,亦無(wú)明顯的毒副作用。
3.DDAVP(1-去氨基-8-右旋-精氨酸加壓素)
一種人工合成的抗利尿激素衍生物,有抗利尿及增加血漿因子Ⅷ水平的作用,靜脈注射后可使Ⅷ:C及ⅧR:Ag增加2~3倍。適用于輕型血友病和血友病傳遞者。
4.替代治療的不良反應(yīng)
(1)肝炎見(jiàn)于40%~50%經(jīng)常使用血制品者,轉(zhuǎn)氨酶可持續(xù)升高,肝功能異常占50%以上,尤其是兒童患者;現(xiàn)用干擾素γ治療丙型肝炎300萬(wàn)U,3/周,共6個(gè)月。
(2)溶血FⅧ濃縮劑制備于大量混合血漿中,不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同種凝集素,大量接受FⅧ濃縮劑治療的患者,常發(fā)生溶血反應(yīng),程度與劑量有關(guān);血友病患者多次輸血,血清中結(jié)合珠蛋白降低,此與患者體內(nèi)存在的慢性亞臨床型溶血有關(guān)。
(3)獲得性免疫缺陷?。ò滩?,AIDS)是近年來(lái)普遍受到重視的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,返期死亡率40%,遠(yuǎn)期可達(dá)100%。將血漿制品加熱處理可將HIV病毒殺滅,減少因輸注血漿所致的AIDS病。
5.血友病患者外科手術(shù)問(wèn)題
即使系拔牙等小手術(shù),也應(yīng)盡量避免。隨著因子Ⅷ等制劑的應(yīng)用,如手術(shù)過(guò)程有充分準(zhǔn)備,危險(xiǎn)性已大為減少。術(shù)前應(yīng)充分估計(jì)凝血因子缺乏程度,手術(shù)中補(bǔ)充達(dá)到需要止血的濃度,替代療法必須維持到創(chuàng)口完全愈合。
6.基因治療
正在研究中,動(dòng)物試驗(yàn)中取得初步成功。
正常的血液凝結(jié)是血液中很多物質(zhì)共同作用的結(jié)果,其中一些物質(zhì)叫作凝血因子。如果一種凝血因子數(shù)量缺乏就可能發(fā)生出血時(shí)間延長(zhǎng)現(xiàn)象。血友病患者的凝血因子比正常人要少,因此血管破裂后血液不容易凝結(jié),導(dǎo)致出血難止。 按照患者所缺乏的凝血因子類型,可將血友病分為甲型、乙型、丙型三種。甲型血友病患者血漿中缺乏第Ⅷ因子,乙型血友病患者血漿中缺乏第Ⅸ因子,丙型血友病患者血漿中缺乏第Ⅺ因子。
一、遺傳性凝血機(jī)制障礙性疾病
遺傳性凝血機(jī)制障礙性疾病一般是指具有家族史,自嬰幼兒起就有出血癥狀,常是單一凝血因子缺泛。其中以血友病和血管性血友病為多見(jiàn)。
第一節(jié):血友病
血友病(hemophilia)是一組遺傳性出血性疾病,包括血友病A(甲)、血友病B(乙)和因子X(jué)I缺乏癥(曾稱血友病丙)。血友病在先天性出血性疾病中最為常見(jiàn)。其中又以血友病甲最為多見(jiàn),約占先天性出血性疾病的85%。一般認(rèn)為血友病A、B和因子X(jué)I缺乏癥的發(fā)病率之比是16:3:1。其中血友病甲的患病率,在歐美國(guó)家約為5-10/10萬(wàn),在國(guó)內(nèi)一些地區(qū)統(tǒng)計(jì)約為(2.3-3.43)/10萬(wàn)
(一)血友病A
血友病A又稱抗血友病因子A(antihemophilia factor A)缺乏癥,或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏癥。遺傳性、先天性因子Ⅷ缺乏癥。新近認(rèn)為血友病甲是由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺乏,致血漿中FⅧ含量不足或功能缺陷,從而引起凝血障礙而出血。
血友病甲是典型的X染色體連鎖的隱性遺傳。其特點(diǎn)是男性發(fā)病,女性傳遞。此病早在2000年前被猶太人所注意,12世紀(jì)時(shí)在阿拉伯文中有血友病記載,19世紀(jì)時(shí)由于英國(guó)王室人員中出現(xiàn)了血友病甲,并波及了歐洲各王室,被稱為王室病。
據(jù)美國(guó)最新調(diào)查顯示,血友病甲患病率在男性約1/(5000-10000)??偘l(fā)病率約占存活男嬰的1/5000.本病出現(xiàn)程度與血漿FⅧ活性相關(guān),重癥型(血漿因子Ⅷ水平<1%)、中癥型(1%-5%)、輕癥型(5%-25%)分別占美國(guó)血友病患者的43%、26%、31%.由于采用FⅧ替代治療的進(jìn)展,使患者的生存期從20世紀(jì)的11.3年延長(zhǎng)至60-70年。現(xiàn)在美國(guó)已初步建立FⅧ基因突變的數(shù)據(jù)庫(kù)。
[病因和發(fā)病機(jī)制]血友病甲發(fā)病的分子機(jī)制:可以是基因突變、缺失、插入異常片段、基因重排等。最新資料是:
(1)FⅧ和其基因:FⅧ基因定位于Xq28,距端粒僅1.5Mb,約占X染色體全長(zhǎng)的0.1%,由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成。FⅧMRNA長(zhǎng)9029bp,編號(hào)2351個(gè)氨基酸,分子量300KDa的蛋白質(zhì)。FⅧ生成的來(lái)源未完全了解,有報(bào)道稱在肝、外周血細(xì)胞及淋巴細(xì)胞均有FⅧ基因表達(dá)。
(2)FⅧ內(nèi)含子22基因倒位:內(nèi)含子22基因重組是45%重癥血友病甲的發(fā)病機(jī)制。倒位產(chǎn)生的刪減蛋白極不穩(wěn)定,不能積累到一定水平,故患者的FⅧ水平測(cè)不出,呈重癥型,臨床出現(xiàn)重癥出血。此基因突變起源于患者外祖父生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí),由于男性XY染色體大區(qū)帶的非均一性,減數(shù)分裂有利于基因重復(fù)序列的私自重組,女性則因?yàn)榇嬖诘诙€(gè)X染色體,減數(shù)分裂時(shí)完全配對(duì),從而不發(fā)生上述情況。但帶有這種基因倒位患者的母親是致病基因的攜帶者。
(3)FⅧ基因的其它突變:FⅧ基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中基因突變的統(tǒng)計(jì)資料(至1999年5月止)顯示:<1>點(diǎn)突變309例,其中85%為錯(cuò)意突變致單個(gè)氨基酸替代;15%為無(wú)意突變,產(chǎn)生早熟的終止密碼子;<2>mRNA剪接異常38例;<3>大片段(1-210Kb)基因缺失92例;<4>小片段(1-86bp)基因缺失77例;使框架移位。FⅧ表達(dá)丟失;<5>1bp-3.8Kb基因插入28例,致框架移位和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重。
(4)血友病A遺傳規(guī)律性:血友病甲是典型的性染色體(X染色體)隱性遺傳疾病,病變基因位于X染色體上,男性患者具有一條含突變基因的X染色體,無(wú)法正確控制Ⅷ:C(Ⅷ凝血活性)的合成,所產(chǎn)生的因子Ⅷ分子結(jié)構(gòu)異?;蚝繙p少,臨床上出現(xiàn)出血癥狀。因?yàn)槟行詢H有一條X染色體,當(dāng)其發(fā)生病變時(shí),其致病基因不能被掩蓋,因此男性呈表現(xiàn)型。接受父親具有致病基因X染色體的女兒,同時(shí)從母親獲得一條正常的X染色體,隱性致病基因被掩蓋,臨床上常無(wú)癥狀,即稱為隱性攜帶者(carrier).血友病的遺傳規(guī)律可分為四種情況;<1>患病男性與正常女性所生男孩均為正常,而所生女孩均為攜帶者。<2>女性攜帶者與正常男性所生的男孩有50%機(jī)會(huì)為血友病患者,所生女孩則有50%機(jī)會(huì)成為致病基因攜帶者。<3>女性攜帶者和男性患者所生男孩有50%機(jī)會(huì)是血友病患者,所生女孩要么是致病基因攜帶者,要么就是血友病患者。<4>女性患者與男性患者所生男女均為患者。
在血友病A判斷女性為攜帶者很重要,一般判斷女性為致病基因攜帶者的方法有三種:
(1)肯定攜帶者:<1>血友病A患者的女兒;<2>生育二個(gè)以上血友病患者的母親;<3>生育一個(gè)血友病患者的母親,其家系中常有一個(gè)以上的血友病甲患者。
(2)可能攜帶者:<1>某女性的母系成員中有血友病甲患者,而她自己所生的兒子中無(wú)血友病患者,或未生兒子;<2>血友病患者的姊妹和他們所生的女兒(即患者的外甥女);<3>血友病甲患者的姨母和她們的女兒(即患者的姨表姐妹)。
(3)血友病A患者中,有近1/3為散發(fā)病例,其母親系中無(wú)他人患者血友病A,但可檢測(cè)家系的基因情況,可發(fā)現(xiàn)攜帶者。
血友病A是收由于患者血漿中缺乏凝血因子Ⅷ:C。因子Ⅷ:C是內(nèi)源性血系統(tǒng)中激發(fā)因子Ⅸ的輔因子。當(dāng)Ⅷ:C缺乏時(shí),不能與Ⅸa/鈣離子及磷脂組成復(fù)合物,以致凝血活酶形成發(fā)生障礙,凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟?,纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變纖維蛋白,導(dǎo)致凝血功能障礙而出血。
新近發(fā)現(xiàn)有因子Ⅴ(FⅤ)和因子Ⅷ聯(lián)合缺乏的家系達(dá)100多個(gè),在南歐和中東居多。并得知40年首次報(bào)道的FⅤ、FⅧ水平僅10%-15%的一家系,是由于ERIG-53蛋白的變異以致功能完全喪失?;颊叱食H旧w隱性遺傳。
[臨床表現(xiàn)]血友病A以出血傾向?yàn)槠渲饕憩F(xiàn),其特點(diǎn)是延遲、持久的、緩慢的滲血,急性大出血甚為少見(jiàn)。出血誘因常為輕度外傷,小手術(shù)(包括撥牙等)及注射等。手術(shù)后延遲性出血甚至可危及生命。自發(fā)性出血者約占1/3。一般認(rèn)為Ⅷ:C有濃度越低,則出血越重。其中關(guān)節(jié)及深部肌肉出血于反復(fù)發(fā)生后可致肢體活動(dòng)障礙甚至致殘,是目前常見(jiàn)的致殘?jiān)蛑弧?br> 本病出血早可在出生后即時(shí)發(fā)生,遲可至成年后才發(fā)病。以皮膚、黏膜和肌肉出血為最常見(jiàn),關(guān)節(jié)腔出血次之,內(nèi)臟出血少見(jiàn),但發(fā)生后較為嚴(yán)重。
(1)皮膚、黏膜出血:皮膚、黏膜是最常見(jiàn)的出血部位,其發(fā)生率在90%左右。多為輕度創(chuàng)傷后,出現(xiàn)持續(xù)不易制止的滲血。撥牙后出血較為常見(jiàn),可為撥牙后立即出血,并可以延長(zhǎng)至3-7天以上。有人認(rèn)為,一個(gè)未經(jīng)預(yù)防性治療的患者,如撥牙后沒(méi)有發(fā)生持續(xù)出血現(xiàn)象,則血友病的可能性不大。
(2)肌肉出血:肌肉發(fā)生出血,則可形成血腫,為血友病的特有癥狀之一。肌肉出血以下肢、前臂及臀部出血為多見(jiàn)。多與創(chuàng)傷或活動(dòng)過(guò)久有關(guān)。深部肌肉出血多形成血腫,局部腫痛、活動(dòng)受限制。且血腫周圍可形成假包膜,甚至成為血友病性假囊腫,進(jìn)而造成鄰近組織的病理變化,局部血循環(huán)障礙和Volkmann孿縮(手或足的肌肉陳舊性血腫)等。
(3)關(guān)節(jié)腔出血:是本病的突出癥狀之一。負(fù)重關(guān)節(jié)最為多見(jiàn),其中膝關(guān)節(jié)出血最早見(jiàn),其次為踝、肘、髖關(guān)節(jié) 等。常發(fā)生在行走過(guò)久,運(yùn)動(dòng)、扭傷或創(chuàng)傷后。主要系是關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜血管出血。關(guān)節(jié)出血可分為三期:<1>急性關(guān)節(jié)炎期:關(guān)節(jié)腔內(nèi)及關(guān)節(jié)周圍組織出血 ,引起急性無(wú)菌性炎癥,致關(guān)節(jié)局部腫脹、疼痛、發(fā)熱、發(fā)紅,影響關(guān)節(jié)功能。若及時(shí)治療,積血吸收,可不留后遺癥。<2>慢性關(guān)節(jié)炎期:若關(guān)節(jié)反復(fù)出血或積血吸收不完全,局部白細(xì)胞釋放的酶及血液中其它成分刺激關(guān)節(jié)組織,滑膜增厚,以致關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹及功能障礙。慢性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生取決于血友病甲的嚴(yán)重程度。有資料表明,在FⅧ水平>20%者,不論有無(wú)關(guān)節(jié)出血史,一般均不會(huì)發(fā)生血友病性關(guān)節(jié)炎,而FⅧ:c水平在6%-20%者,則有近1/3的患者發(fā)生慢性關(guān)節(jié)炎。其發(fā)生機(jī)制及不可逆性滑膜增生的機(jī)制不清楚。血友病性關(guān)節(jié)病晚期可呈變性關(guān)節(jié)病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣改變。關(guān)節(jié)腫脹畸形,呈球形狀突出,是由軟骨破壞、關(guān)節(jié)骨性增生所致關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限,纖維化骨質(zhì)增生所致關(guān)節(jié)強(qiáng)直現(xiàn)象常見(jiàn),而關(guān)節(jié)出血少見(jiàn)。<3>后期關(guān)節(jié)纖維化,強(qiáng)直、畸形,骨質(zhì)破壞,肌肉萎縮,關(guān)節(jié)功能障礙??梢鹣デ?、外翻、腓骨呈半脫位狀,出現(xiàn)血友病特征性步伐。
(4)內(nèi)臟出血:消化道出血有嘔血或黑便、黑糞,常與存在原發(fā)性病灶(如潰瘍等)有關(guān)。呼吸道出血為咯血,且可與肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張并存。舌下血腫若向頸部發(fā)展可致呼吸困難。顱內(nèi)出血是血友病致死的重要原因之一。據(jù)一組10年觀察2500例血友病A患者,71例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血,病死率為34%。存活者均遺留有精神呆滯、強(qiáng)制性紊亂或運(yùn)動(dòng)障礙。
(5)血友病性囊腫和假瘤:血友病A患者大量肌肉出血可形成單一的肌肉囊腫。骨膜下出血?jiǎng)t形成血友病性假瘤。血友病假瘤有兩種類型:<1>成人型,多見(jiàn)于盆骨或股骨近端;<2>幼兒型,多發(fā)生于肘、膝、骨關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端,預(yù)后較成人型為佳。
對(duì)肌肉囊腫和假瘤均強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)采取保守治療,包括補(bǔ)充因子Ⅷ和限制活動(dòng)治療。若病情持續(xù)發(fā)展,則可在充分準(zhǔn)備情況下,行外科治療以免發(fā)生破裂、竇道形成、神經(jīng)血管的破壞和鄰近部位骨折。禁止行抽液性穿刺。
[實(shí)驗(yàn)室檢查]
(1)血象:紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)大致正常。出血過(guò)多可致紅細(xì)胞及血紅蛋白減少,白細(xì)胞數(shù)可增加。
(2)出血、凝血象:出血時(shí)間多數(shù)正常,少數(shù)可輕度延長(zhǎng)。凝血時(shí)間延長(zhǎng),凝血酶原消耗不良?;钚圆糠帜蠲笗r(shí)間(APTT)延長(zhǎng)。凝血酶原時(shí)間(PT)正常,血塊回縮正常。
FⅧ:c測(cè)定(一期法)定性檢測(cè)及因子Ⅷ:c定量測(cè)定,血友病A者均明顯降低。
VWF:Ag測(cè)定可正常,F(xiàn)Ⅷ:c/VWF:Ag明顯降低。
FⅧ:c測(cè)定是目前國(guó)內(nèi)血友病A患者臨床分為重型、中、輕、亞臨床型的主要依據(jù)。
簡(jiǎn)易凝血活酶生成時(shí)間(STGT),Biggs凝血活酶生成糾正試驗(yàn),因操作繁雜,且準(zhǔn)確性有一定差異,目前僅在無(wú)法得到缺乏因子Ⅷ基質(zhì)血漿的情況下采用。
(3)基因診斷:目前國(guó)內(nèi)外已逐漸開(kāi)展血友病A的基因診斷。一般認(rèn)為重型血友病A患者有必要篩選內(nèi)含子22基因倒位,但對(duì)輕、中型或任何可測(cè)到血漿FⅧ活性患者都可能除外DNA基因倒位,必要時(shí)可采用連鎖分析或直接DNA序列分析法。
(4)產(chǎn)前診斷:可在妊娠第13-16周行羊水穿刺,確定胎兒性別,然后確定胎兒基因是否屬血友病的胎兒DNA。通過(guò)胎兒DNA基因型分析或胎兒血的遺傳表型分析可診斷胎兒血友病。
[診斷與鑒別診斷]血友病甲診斷標(biāo)準(zhǔn):
1:臨床表現(xiàn)
(1)男性患者,有或無(wú)家族史。有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生,極少見(jiàn)。
(2)關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血,可自發(fā)。一般有行走過(guò)久,活動(dòng)用力過(guò)強(qiáng),手術(shù)(包括拔牙等小手術(shù))史。關(guān)節(jié)反復(fù)出血引起關(guān)節(jié)畸形,深部組織反復(fù)出血引起假腫瘤(血囊腫)。
2:實(shí)驗(yàn)室檢查
(1)凝血時(shí)間(試管法)重型延長(zhǎng),中型可正常,輕型、亞臨床型正常。
(2)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),重型明顯延長(zhǎng),能被正常新鮮及吸附血漿糾正,輕型稍延長(zhǎng)或正常,亞臨床型正常。
(3)血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間、血塊收縮正常。
(4)凝血酶原時(shí)間(PT)正常。
(5)因子Ⅷ促凝活性(FⅧ:c)減少或極少。
(6)血管性血友病因子抗原(VWF:Ag)正常,Ⅷ:c/VWF:Ag明顯降低。
3.嚴(yán)重程度分型
<1>重型FⅧ:c(%)<1, 臨床出血特點(diǎn):關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血,關(guān)節(jié)畸形,假腫瘤。
<2>中型FⅧ:c(%)2-5 臨床出血特點(diǎn):可有關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血,關(guān)節(jié)畸形但較輕。
<3>輕型FⅧ:c(%)6-25 臨床出血特點(diǎn):關(guān)節(jié)、肌肉出血很少,無(wú)關(guān)節(jié)畸形。
<4>亞臨床型FⅧ:c(%)26-45 臨床出血特點(diǎn):僅在嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)后出血。
4、排除因子Ⅷ抗體所致獲得性血友病A(獲得性因子Ⅷ缺乏癥)
血友病A應(yīng)與血友病B和因子ⅩⅠ缺乏癥鑒別。雖然均有出血癥狀,但實(shí)驗(yàn)室檢查各自有不同的表現(xiàn),可以鑒別。本病應(yīng)與血管性血友?。╲WD)鑒別,血管性血友病的特點(diǎn)是出血時(shí)間延長(zhǎng),阿司匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性,血小板對(duì)利托菌素(ristocetin)可聚集,血漿中因子FⅧ:c和因子Ⅷ:Ag的比值增高(或正常)。而血友病A除Ⅷ:c/Ⅷ:Ag比值降低外,其它以上檢查均正常,可與之鑒別。
血友病A患者若發(fā)生腹腔內(nèi)出血有時(shí)會(huì)造成診斷上的困難。髂腰肌出血易診為闌尾炎;腹膜后血腫可易診為闌尾膿腫;腹腔內(nèi)出血易誤診為潰瘍穿孔、宮外孕破裂、腸梗阻等。應(yīng)加注意,進(jìn)行CT及B型超聲波檢查有助于鑒別診斷。
(二)血友病B
血友病B又稱先天性因子Ⅸ缺乏癥,曾稱Christmas病。是一種遺傳性疾病,遺傳方式和出血表現(xiàn)與血友病A相似,其發(fā)病機(jī)制為缺乏因子Ⅸ。血友病B占血友病總數(shù)的20%-25%。出血的嚴(yán)重程度與血漿FⅨ活性密切相關(guān)。FⅨ基因位于Xq26-27.3,全長(zhǎng)34Kb,有8個(gè)外顯子,翻譯成461個(gè)氨基酸的前體蛋白。人的FⅨ是單鏈糖蛋白,成熟的FⅨ由415個(gè)氨基酸組成,具有四個(gè)結(jié)構(gòu)域,包括1個(gè)γ羧基谷氨酸區(qū)(GLA),兩個(gè)類表皮生長(zhǎng)因子 (EGF1和EGF2)區(qū),活化肽(AP)區(qū)和一個(gè)催化區(qū),F(xiàn)Ⅸ、Ⅶ、Ⅹ、PC、PS都依賴轉(zhuǎn)錄后的γ羧化作用發(fā)揮其全部活性。FⅨ基因在肝胚表達(dá),血漿FⅨ水平10Ug/ml,為FⅧ的100倍。據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)資料,其中許多變異是在啟動(dòng)子區(qū)涉及FⅨ基因的調(diào)節(jié)異常。FⅨ合成依賴維生素K。FⅨ可被FⅨa激活;也可能被FⅨa和組織因子(TF)復(fù)合物激活。FⅨ基因克隆化,已成功地用質(zhì)?;虿《据d體將基因的CDNA導(dǎo)入培養(yǎng)細(xì)胞并獲得良好表達(dá),F(xiàn)Ⅸ基因探針已應(yīng)用于產(chǎn)前診斷和攜帶者檢查,并發(fā)現(xiàn)多種血友病B突變體。
[病因和發(fā)病機(jī)制]血友病B發(fā)病機(jī)制為基因突變、基因缺失、基因插入、點(diǎn)突變、交叉反應(yīng)物(CRM)和抗因子Ⅸ抗體出現(xiàn)等。血友病乙的遺傳方式與血友病A相同,為性連鎖隱性遺傳。男性患病,女性傳遞。但血友病B的傳遞者出血的發(fā)生率高于血友病A患者,血友病B的一般傳遞規(guī)律是: <1>血友病B患者的女兒均系攜帶者,具有46,XX特征;<2>患者的兒子都正常(46,XY);<3>女性攜帶者的女兒有一半機(jī)會(huì)成為攜帶者;<4>女性攜帶者的兒子發(fā)生血友病的機(jī)會(huì)為50%;攜帶者FⅨ水平通常為50%,但<20%有出血癥狀可見(jiàn)到。1/3的血友病B系基因突變引起,與血友病A相似。DNA序列中出現(xiàn)CPC雙核苷酸等突變的發(fā)生率較高。
[臨床表現(xiàn)]血友病B臨床上亦以創(chuàng)傷出血為特點(diǎn),與血友病A的出血表現(xiàn)相似。
[實(shí)驗(yàn)室檢查]
(1)血象:紅細(xì)胞、血紅蛋白,白細(xì)胞和血小板正常。
(2)出、凝血象:出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間(APTT)和Biggs凝血活酶生成試驗(yàn)(B-TCT)延長(zhǎng),可被正常 血清糾正,不被硫酸鋇吸附血漿糾正。
(3)因子測(cè)定:測(cè)定FⅨ活性,對(duì)測(cè)定診斷及臨床分型有重要意義。FⅨ含量<1%為重型血友病B,F(xiàn)Ⅸ水平1%-5%為中型患者,>5%為輕型患者。
(4)基因診斷可檢出因子Ⅸ的基因缺失、點(diǎn)突破等異常。
(5)攜帶者診斷血友病B致病基因攜帶者可通過(guò)因子Ⅸ活性和因子Ⅸ抗原測(cè)定檢出。
(6)產(chǎn)前通過(guò)對(duì)孕第6-11周胎兒絨毛或羊水細(xì)胞DNA的限制片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)分析,確定胎兒是否攜帶血友病B基因。
[診斷與鑒別診斷]血友病B(乙)國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn):
1.臨床表現(xiàn)同血友病A
2.實(shí)驗(yàn)室檢查
(1)凝血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間、血塊收縮時(shí)間及PT同血友病A(甲)。
(2)APTT延長(zhǎng),能夠被正常血清糾正,但不被吸附血漿糾正,輕型可正常,亞臨床型也正常。
(3)血漿因子Ⅸ:C測(cè)定減少或缺乏。
鑒別診斷同血友病A。
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